Поражение легких

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Изменения со стороны легких и плевры относятся к одним из наиболее часто встречаемых висцеральных проявлений РА, а среди причин смерти больных РА легочная патология наблюдается у 5-10% из них. В случаях интерстициального поражения легких, обусловленного иммунокомплексным ревматоидным васкулитом, прогноз болезни более плохой, течение суставного синдрома менее благоприятно. Серопозитивная по РФ «ревматоидная болезнь легких» выделена даже в специальную рубрику клинико-иммунологической характеристики заболевания (М05.1).

Легкие часто поражаются при РА, но клиническая симптоматика, как правило, скудна. Тем не менее, патология органов дыхания при РА весьма разнообразна: интерстициальный пневмонит {рис. 8.7-8.10}, фиброзирующий альвеолит {8.11}, диффузный пневмосклероз, гранулематозный бронхит (в том числе обструктивный) {рис. 8.12}, ревматоидные узлы {рис. 8.13}, плеврит, пульмональный васкулит, идиопатические альвеолярные геморрагии и первичная легочная гипертензия, факторами риска которых у такой категории больных являются мужской пол, табакокурение, серопозитивность болезни по РФ и АЦЦП. Нарушения функции дыхания выявляют даже у больных РА без каких-либо манифестных признаков бронхолегочной патологии.

 

8.7

8.8

8.9

8.10

 

Для ранней («доклинической») диагностики ревматоидной пневмопатии с успехом используют спирографию и бодипневмографию с оценкой ДСЛ, а также бронхоскопию и эндобронхиальную биопсию тканей легкого. По данным компьютерной томографии среди легочной патологии у больных РА ревматоидные узлы наблюдаются в 70-80% случаев, бронхоэктазы – в 55-60%, утолщения плевры – в 45-55%, очаговые инфильтративные изменения со стороны легких и фолликулярный бронхиолит – в 30-35%, интерстициальный процесс в легких – в 20-25%, различные другие признаки ревматоидной пневмопатии – в 15-20%. При спирографии нарушения бронхиальной проходимости констатируются у 80-85% от числа больных РА.

Лидирующие позиции среди ревматоидной пневмопатии занимает интерстициальный процесс в легких, который значительно уменьшает выживаемость больных. Диффузный межуточный пневмофиброз встречается чаще у мужчин с длительным серопозитивным нодулярным РА, а использование компьютерной томографии высокого разрешения увеличивает выявляемость этой пульмональной патологии. Клиническая картина и течение ревматоидного пневмофиброза схожи с таковыми при идиопатическом легочном фиброзе. Помимо интерстициального процесса морфологически выявляют лимфоцитарный альвеолит и нейтрофильное воспаление.

 

8.11

8.12

8.13

 

При аутопсии поражение плевры обнаруживают у каждого второго больного. Необходимо отметить, что РА в своем дебюте может проявляется моновисцеральной формой заболевания в виде изолированного плеврита или ревматоидного фиброзирующего альвеолита. Плеврит и ревматоидные узелки в легких нередко плохо диагностируются, а интерстициальный пневмофиброз и констриктивный бронхиолит, напротив, выступают на первый план в клинической картине заболевания.

При морфологическом исследовании биоптатов у больных РА с «лекарственным легким» обнаруживают изменения, характерные для бронхиолита или интерстициального пневмонита с гигантскими клетками. Осложнения патогенетической противоревматической терапии могут протекать в виде диффузного интерстициального фиброза и острого пневмонита. Обычно рассматриваются два вида медикаментиндуцированной легочной патологии: 1) гиперчувствительная реакция, характеризующаяся интерстициальным пневмонитом, формированием гранулемы и бронхиолитом; 2) токсическая лекарственная реакция с диффузным альвеолярным повреждением и другими признаками неспецифических изменений легких.

Характерным для РА морфологическим признаком пневмопатии является ревматоидный узелок, представляющий собой ограниченные или сливающиеся очаги фибриноидного некроза, окруженные крупными гистиоцитами с пиронинофильной цитоплазмой, а иногда и гигантскими многоядерными клетками. К периферии узелка располагаются фибробласты, нейтрофилы, лимфоидные и плазматические клетки с перинодулярным формированием фиброзной капсулы и новообразованием сосудов. Развитие ревматоидного узелка в легких заканчивается склерозом, причем часто с отложением солей Са. При легочно-плевральной биопсии в 55-60% наблюдений РА выявляют ревматоидные узелки, в 20-25% - злокачественные новообразования, в 35-45% - интерстициальный пневмофиброз. Наличие ревматоидных узелков в легких крайне редко вызывает нарушения дыхательных функций, хотя известны даже случаи тяжелых проявлений острой легочной недостаточности со смертельным исходом. Правда, у таких больных имели место определенные признаки фиброзирующего альвеолита.

Ревматоидные узелки в легочной паренхиме обнаруживают, как правило, при серопозитивном по РФ и АЦЦП варианте заболевания с распространенными экстрапульмональными системными признаками РА. Эти узелки располагаются по периферии легкого и имеют размеры от 5 мм до 8 см в диаметре, могут разрушаться с образованием полости и вызывать формирование бронхолегочных свищей. В генезе таких узелков лежит легочный васкулит, а гистологическая картина напоминает таковую при исследовании подкожных ревматоидных узлов. Отметим, что ревматоидные узелки в легких являются одним из признаков силикоартрита Колине-Каплана, хотя подобные изменения могут наблюдаться не только при силикозе, а и при других пневмокониозах (антракозе, асбестозе).

В 1953 году Каплан у шахтеров описал ревматоидные узлы в легких на фоне пневмокониоза. Согласно размерам этих узлов в легких синдром Каплана классифицируют как «классический» и «силикозный». Иногда констатируется увеличение медиастинальных лимфатических узлов, известны случаи сочетания ревматоидного пневмокониоза с хронической обструктивной болезнью, туберкулезом и раком легкого. Необходимо отметить, что у 3-5% больных с силикозом имеет место РА, что в 2-3 раза больше, чем в популяции. Если склонность больных РА к ревматоидному легочному межуточному фиброзу при РА связывают с носительством HLA-DR4, HLA-DRB1, HLA-DRB40, то ревматоидному пневмокониозу склонны люди, являющиеся носителями HLA-B54 и HLA-DQB1*0302.

При РА иногда одновременно развиваются бронхообтурационный синдром и интраторакальная лимфаденопатия. Легкие у больных РА могут поражаться вследствие развития вторичного синдрома Шегрена. У 15-20% от числа таких пациентов развивается гипертензия в малом круге кровообращения, а изменения со стороны бронхолегочной системы прямо коррелируют с массой не только правого, а и левого желудочка сердца. В некоторых случаях проявлением заболевания становится эозинофильная пневмония Леффлера без системных признаков васкулита Черджа-Строс. Известно осложнение ревматоидного облитерирующего бронхиолита в виде пневмомедиастинума. Интерстициальный процесс в легких у больных РА, ревматоидные узлы и кисты могут симулировать пульмональный амилоидоз, для диагностики которого применяется трансторакальная и трансбронхиальная биопсия.

На основании результатов эпидемиологических исследований показано, что риск развития туберкулеза легких на фоне РА в 6 раз выше, чем в популяции. Иногда течение РА осложняется патологией респираторной системы, вызванной Mycobacterium avium, которая закономерно сопровождается наличием антител против гликопептидолипидов. Ревматоидный пневмонит с различными ее проявлениями является хорошей основой для присоединения легочной пневмококковой инфекции {рис. 8.14}, а среди опортунистических пульмональных инфекций при РА указывается на пневмоцистную пневмонию. Течение РА может осложняться легочным аспергиллезом и цитомегаловирусной инфекцией с респираторными дисфункциями. Чаще, чем в популяции, при РА диагностируют рак легкого.

Участились случаи возникновения медикаментозных пневмонитов у больных РА, в частности, обусловленных длительным приемом метотрексата {рис. 8.15}. Критериями их диагностики считаются остро возникающая одышка, лихорадка, тахипноэ, рентгенологические признаки легочной интерстициальной и альвеолярной инфильтрации, лейкоцитоз, отрицательные посевы крови и мокроты на флору, нарушение функции легких по рестриктивному типу с уменьшением диффузионной способности. Терапия больных РА метотрексатом способствует появлению у них интерстициальных изменений со стороны легких. Пульс-терапия метилпреднизолоном в сочетании с метотрексатом является одним из основных методов лечения пневмопатии у больных РА. Это считается альтернативой системному назначению ГКГ, «мостом» к базисным препаратам. Следует отметить, что препятствием к широкому применению данного метода интенсивной терапии при ревматоидном поражении легких служит возможный феномен развития «синдрома рикошета», в основе которого лежит гиперпродукция аутоантител в ответ на стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Фиброзирующее действие метотрексата в отношении легких ограничивает использование препарата у больных РА с пневмопатией. Развитие легочной патологии в процессе лечения метотрексатом может проявляться быстро исчезающими интерстициальными изменениями и прогрессирующим легочным фиброзом. Описано развитие геморрагической стронгилоидозной пневмонии на фоне патогенетической терапии РА с использованием метотрексата. Известны даже случаи токсического отека легких при назначении больным РА данного иммунодепрессанта из группы антагонистов фолиевой кислоты. Рекомендуется проведение регулярного контроля функции внешнего дыхания в процессе лечения больных РА метотрексатом, поскольку зачастую уже спустя два года от начала терапии наблюдаются уменьшение ЖЕЛ и ухудшение показателей бронхопроходимости.

Легочный интерстициальный пневмонит с эозинофильными инфильтратами (синдром Леффлера) у больных РА может быть индуцирован алкилирующим иммунодепрессантом цитотоксического действия хлорбутином (лейкераном). В этих случаях в бронхоальвеолярной жидкости уменьшается соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Применение в комплексном базисном лечении больных РА сульфосалицилатов (сульфасалазина) иногда вызывает развитие эозинофильной мигрирующей пневмонии, интерстициального альвеолита и облитерирующего бронхиолита {рис. 8.16}, которые, кстати, хорошо поддаются терапии ГКГ. При биопсии легкого эти изменения напоминают саркоидоз. Легочная гипертензия при РА считается одним из осложнений лечения лефлуномидом (аравой).

 

8.14

8.15

8.16

 

Нужно отметить, что развитие ревматоидной легочной патологии возможно в процессе терапии больных инфликсимабом (ремикейдом), обладающим антицитокиновым действием в отношении TNFa. Известны наслоения криптококковой пневмонии, туберкулеза и аспергиллеза легких при РА, леченном этим БПРП. На фоне терапии больных РА инфликсимабом даже описаны фатальное обострение фиброзирующего альвеолита и тромбоэмболия легочной артерии. Ритуксимаб и цертолизумаб при РА могут быть индукторами интерстициального пневмонита, хотя эти и другие биологические БПРП чаще способны угнетать существующие признаки ревматоидной пневмопатии.

При выпотном ревматоидном плеврите обнаруживают в экссудате РФ и АЦЦП. Обычно в плевральной жидкости содержится повышенное содержание лейкоцитов и ЦИК на фоне резко сниженных уровней глюкозы, С3- и С4-компонентов комплемента, но высокой активности лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы и b–глюкуронидазы. Состав бронхоальвеолярной жидкости у больных РА с интерстициальным пневмонитом характеризуется изменением клеточного состава в сторону увеличения нейтрофилов, но не лимфоцитов.

Пульмональные изменения определяются явлениями дезорганизации и иммуновоспалительной реакции соединительной ткани. В патогенезе ревматоидной пневмопатии одно из ведущих мест отводится гиперпродукции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Главную роль в повреждении тканей легких при РА играют активированные Т-лимфоциты и макрофаги, вырабатывающие цитокины (IL1b, IL4, IL5, IL6, IL8, IL12, IL13, TNFa), которые ответственны за развертывание всей последующей цепи иммуновоспалительной реакции: за стимуляцию клеток-участниц деструкции суставного хряща и кости, усиление образования новых сосудов, экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, повышение активности ЦОГ2, продукцию простагландинов, экспрессию ММП, высвобождение факторов комплемента и лизосомных ферментов, образование активных форм кислорода. Провоспалительные цитокины IL1b и TNFa при РА активно синтезируются клетками синовии, преимущественно моноцитарно-макрофагального ряда, являются индукторами синтеза IL6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими параметрами активности пульмонального процесса. TNFa влияет на регуляцию молекул адгезии эндотелия и индукцию местных хемотаксических факторов, играющих также важную роль в патогенезе легочного синдрома. Поражение респираторной системы при РА связывают с ядерным фактором κB, антителами к коллагену II типа, АДНК, АКЛ, АНЦА и пр.

Чаще всего синдромом Каплана страдают курильщики с высокими параметрами в крови АЦЦП, у которых нарушается состав в крови иммуноцитов с рецепцией CD4+, CD25+ и CD95+. В патогенетических построениях ревматоидного пневмокониоза важная роль принадлежит нарушениям фагоцитарного макрофагального звена иммунитета и гиперпродукции провоспалительных цитокинов (IL1b, TNFa). Вдыхание кварцевой пыли при РА вызывает апоптоз альвеолоцитов, стимулирует АНЦА (АМП, АП3), которые способствуют формированию системного васкулита в целом и легочного, в частности, у некоторых больных с наслоением микроскопического полиангиита.

30% от числа больных РА с поражением легких составили основную группу обследованных, а остальные 70% – контрольную. В результате проведенного нами клинического исследования, спиропневмотахографии, рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки диффузный интерстициальный легочный фиброз диагностирован у 78% от числа больных с пневмопатией, множественные ревматоидные узелки в легких – у 14% (в том числе у 3 шахтеров-угольщиков с пневмокониозом – синдром Колине-Каплана), фиброзирующий альвеолит – у 6%, облитерирующий бронхиолит – у 3%. Из числа пациентов с плевритом экссудация в плевральных полостях установлена в каждом третьем случае. По результатам анализа Крускэла-Уоллиса, не обнаруживается влияние пола на развитие легочной и плевральной патологии у больных РА, хотя тяжесть пневмопатии у мужчин большая, что демонстрирует сравнительный анализ Стьюдента.

Как свидетельствует ANOVA, на выраженность изменений со стороны легких оказывают влияние распространенность суставного синдрома, ПСС, концентрации СРП и АЦЦП. Выявляются прямые корреляционные связи тяжести пневмопатии с интегральной степенью активности патологического процесса, индексом DAS28, параметрами РФ, СРП и ФГ, а обратная взаимозависимость – с суставным счетом. Следовательно, более значительная распространенность суставного процесса и серонегативность РА по РФ и АЦЦП относятся к прогнозпозитивным признакам в отношении развития пневмопатии. Как показывает однофакторный дисперсионный анализ, отсутствует зависимость выраженности пульмонального синдрома от возраста больных, длительности заболевания, рентгенологической стадии и функциональной тяжести РА, поражения сердца и почек, а такжеот показателей артериального давления.

Многофакторный анализ Уилкоксона-Рао десонстрирует влияние тяжести легочной патологии на интегральные показатели ЭКГ и ЭхоКГ, в частности, на нарушения электрической проводимости сердца, размеры его камер и клапанный аппарат, но не на характер возбудимости миокарда, систолической и диастолической функции левого желудочка. Из нарушений проводимости зависимость касается атриовентрикулярной блокады I ст. и внутрижелудочковой блокады (критерии дисперсии и различий Макнемара-Фишера), которые у больных основной группы встречаются в 3,9 и в 2,1 раза чаще, чем в контрольной.

Вполне понятно, что от выраженности патологии легких зависит интегральное состояние пульмональной гемодинамики и спирографические показатели, о чем свидетельствует ANOVA/MANOVA. Cтепень поражения легких, в первую очередь, оказывает воздействие на показатели ДЛА, хотя имеет место прямая корреляционная связь с размерами правого желудочка сердца, параметрами ЛСС и соотношения ЛСС/ПСС. У больных РА без пневмопатии размеры правого желудочка составляют 2,3±0,05 см, ДЛА – 19,5±0,67 мм рт.ст., ЛСС – 177,7±13,51 дин´сек´см—5, ЛСС/ПСС – 7,4±0,42%. При развитии патологии легких такие параметры соответственно возрастают на 22%, 35%, 54% и в 2,1 раза.

Степень бронхиальной проходимости, оцененная по ОФВ, достоверно воздействует на показатели ДЛА и ЛСС. В свою очередь, выраженность легочной патологии обратно ассоциируется с параметрами резерва вдоха, ФЖЕЛ и ОФВ. В контрольной группе больных показатели резервов вдоха и выдоха составляют 2,3±0,05 л и 0,9±0,07 л, ФЖЕЛ – 3,9±0,09 л, ОФВ – 3,5±0,08 л. При развитии легочной патологии констатируется уменьшение перечисленных показателей соответственно на 30%, 11%, 23% и 26%. Возраст больных РА коррелирует с показателями резерва вдоха, ФЖЕЛ, ОФВ и ДЛА, длительность заболевания – с соотношением ОФВ/ЖЕЛ, параметрами ЛСС и соотношения ЛСС/ПСС, степень активности РА по индексу DAS28 – с легочным систолическим и диастолическим давлением и ЛСС/ПСС, рентгенологическая стадия – с ЛСС, функциональная тяжесть артрита по индексу Лансбури – с резервами вдоха и выдоха, ФЖЕЛ, ОФВ. Размеры правого желудочка и показатели ДЛА обратно соотносятся с состоянием бронхопроходимости, оцененной по данным ФЖЕЛ, ОФВ, соотношения последнего к ЖЕЛ. С этими же спирографическими показателями связан коэффициент ЛСС/ПСС. Согласно уменьшению резерва вдоха у больных РА повышаются размеры правого желудочка, показатели ДЛА и соотношения ЛСС/ПСС. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2 Страница 3