Поражение почек

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Поражение почек при РА занимает особое место среди других системных проявлений этого заболевания, поскольку в наибольшей степени оказывает значительное влияние на прогноз болезни и подходы к патогенетической терапии. По данным литературы, почечная патология встречается у 20-60% пациентов с РА, а среди причин смерти таких больных она достигает 10%. По результатам популяционных исследований установлено, что функциональное состояние почек при РА ухудшено по сравнению с лицами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, невзирая на изменения у них почечной гемодинамики.

Среди проявлений ревматоидной нефропатии наблюдаются различные клинико-морфологические варианты гломерулонефрита, вторичный амилоидоз почек, интерстициальный нефрит, нефроангиосклероз и васкулит. Описана острая почечная недостаточность при синдроме Фелти вследствие развития криоглобулинемической нефропатии. Частоту каждой почечной патологии при РА определяют по-разному, вследствие несоответствия выраженности клинических и морфологических проявлений, а также сочетания гломеруло- и тубулопатий. В целом, поражение почек наблюдается у ¾ больных РА, среди которых гломерулонефрит встречается в 50-60% случаев, тубулоинтерстициальные изменения – в 30-40%, амилоидоз – в 5-10%. У каждого пятого больного регистрируется снижение почечных функций. Многие изменения со стороны почек при РА возникают вследствие использования патогенетической терапии заболевания, т.е. являются медикаментозно индуцированными. Нефротоксическими свойствами в процессе лечения больных РА обладают НПВП, цитостатики (особенно циклоспорин-А), препараты золота, D-пеницилламин и сульфасалазин. Склонностью к развитию нефропатии обладают чаще всего представители HLA-DRB1*15.

При РА определяют гломерулярную и тубулярную протеинурию, высокие уровни в моче различных изоформ кислой фосфатазы, активностей N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы и трансаминаз, показателей цистатина-С, имидазола, b2МГ и гликозаминогликанов. Поражение почек у таких больных связывают с развитием иммунных реакций на коллаген II типа, с IL1b, TNFa, IgA, IgG, IgM, ЦИК, АДНК, АКЛ, антитела к клубочковой базальной мембране и АНЦА (в частности, АМП), которые способствуют формированию множественных экстракапиллярных полулуний. Разнообразные иммуноморфологические изменения при ревматоидной нефропатии могут обусловливать многообразие особенностей клинического течения заболевания, различную степень функциональных нарушений клубочкового и канальцевого аппарата.

Патология почек при РА требует морфологической конкретизации патологического процесса путем нефробиопсии. Среди морфологических вариантов гломерулонефрита у больных РА чаще развиваются мезангиопролиферативный (МПГН), мезангиокапиллярный (МКГН) и мембранозный (МГН) {8.17-8.19}. Общими морфологическими признаками ревматоидных мезангиальных гломерулонефритов служат расширение мезангия сосудистого пучка клубочка, пролиферация мезангиальных клеток, накопление мезангиального матрикса. Изменения стенок капилляров связаны не только с отложением иммуноглобулинов под эндотелием, но и с интерпозицией мезангия, которая представлена выселением отростков мезангиальных клеток и вещества мезангиального матрикса на периферию капиллярных петель, что создает светооптический феномер двухконтурности или расщепления базальных мембран капилляров клубочка. Основными критериями мембранозной нефропатии (МГН) являются «пунктирность» и «шипики» базальных мембран капилляров, которые выявляются при исследовании тонких срезов, импрегнированных серебром по Джонсу-Моури. Для поздних стадий характерны «расщепление» и «удвоение» базальных мембран. При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочков обнаруживаются иммуноглобулины, компоненты комплемента и фибрин. Хорошо известна мембранозная нефропатия как следствие лечения больных РА препаратами золота и D-пеницилламином. Среди других морфологических вариантов поражения почек при РА иногда встречается фокально-сегментарный склероз-гиалиноз и подострый быстропрогрессирующий экстракапиллярный гломерулонефрит {рис. 8.20}. Нередким является сочетание ревматоидных гломерулонефритов с АА-амилоидозом почек.

 

8.17

8.18

8.19

8.20

 

Амилоидоз является грозным осложнением РА, одной из наиболее частых причин летального исхода {8.21-8.24}. С мочой у таких больных выделяется сывороточный предшественник амилоидоза (белок SAA), относительная м.м. которого превышает 100 кД. Продолжительная потеря белка почками приводит к развитию гипопротеинемии с гипоальбуминемией и связанного с ними отечного синдрома. Сочетание массивной протеинурии с большими отеками – характерный клинический признак амилоидоза почек при РА. По результатам выполненной биопсии подслизистого слоя прямой кишки, АА-амилоидоз обнаруживается только у 0,5-1% больных РА.

В случаях амилоидоза при РА почки закономерно вовлекаются в патологический процесс, но среди всех больных вторичным АА-амилоидозом на долю РА приходится всего 5-10%. В целом, соотношение АА- и AL-амилоидоза составляет, якобы, как 3:2, а 30% больных со вторичным амилоидозом приходится на РА, причем у 2/3 из них развивается нефротический синдром. Степень отложений амилоида в почках больных РА обратно коррелирует с параметрами почечных функций. Нужно отметить, что иногда первичный AL-амилоидоз дает суставной синдром, напоминающий РА. АА-амилоидоз почек у больных РА нередко сочетается с амилоидозом щитовидной жезезы и парасимпатической нервной системы с вовлечением в патологический процесс а. nervorum.

 

8.21

8.22

8.23

8.24

 

Как известно, основным компонентом амилоидной фибриллы считается белок-АА, предшественник которого – SAA (сывороточный амилоид А) рассматривается как один из острофазовых белков. В патогенезе вторичного амилоидоза при РА ключевым моментом обсуждается активация системы мононуклеарных фагоцитов с выделением IL1b или комбинации последнего с IL6, выступающих в роли индукторов синтеза SAA гепатоцитами, нейтрофильными гранулоцитами и фибробластами, что способствует резкому увеличению его продукции. Вследствие неполного протеолитического расщепления SAA в тканях откладываются Na-пептиды. Механизм их превращения в фибриллярные структуры до конца неясен, а для отложения амилоида необходимо наличие амилоидстимулирующего фактора, синтезируемого ретикулоэндотелиальными клетками селезенки и печени.

Мы интерстициальный нефрит диагностировали у 6% от общего числа больных РА, гломерулонефрит – у 14%, амилоидоз почек – у 4%. Среди больных с нефропатией интерстициальный нефрит диагностирован в 25% наблюдениях, гломерулонефрит – в 60%, амилоидоз почек – в 16%. Клинически в пользу интерстициального нефрита указывали наличие полиурии и никтурии, повышение уровней креатинина (более 120 мкмоль/л) и мочевины (более 8,5 ммоль/л) в крови, а также появление элетролитных нарушений и секреторно-экскреторной функции почек во время радионуклидного исследования при отсутствии протеинурии, но наличии b2-микроглобулинурии. Амилоидоз почек во всех случаях был подтвержден морфологически путем нефробиопсии. Среди этих пациентов в 44% наблюдений констатирован полный нефротический синдром, сопровождающийся периферическими и полостными отеками (анасаркой), диспротеинемией и гиперлипидемией; неполный (безотечный) нефротический синдром протекал в виде большой протеинурии (более 3,5 г/сут) с нарушениями белкового и жирового метаболизма. У больных с гломерулонефритом нефротический синдром отсутствовал.

У больных с нефропатией среднее артериальное давление было выше, чем у остальных пациентов, составляя соответственно 108±2,3 мм рт.ст. и 100±0,9 мм рт.ст. (различия достоверны). Преходящая артериальная гипертензия у больных с поражением почек выявлена в 32% случаев, стойкая – в 11%, некорригированная – в 10%. По результатам критерия Крускэла-Уоллиса, на развитие нефропатии оказывают свое влияние возраст больных, длительность заболевания, рентгенологическая стадия РА, распространенность суставного синдрома, наличие сердечной патологии, уровень артериального давления и сократительная способность миокарда, но не пол больных, степень активности патологического процесса в тесте DAS28, тяжесть артрита по индуксу Лансбури, серологический вариант болезни по РФ и АЦЦП, ПСС, фракция выброса крови левым желудочком и коэффициент полезного действия левого желудочка. Если у мужчин на развитие нефропатии влияет интегральная степень активности патологического процесса, то у женщин – степень активности РА по индексу DAS28, возраст больных, длительность заболевания и распространенность артрита (суставной счет). Влияние кардиогемодинамических показателей на наличие патологии почек характерно только для женщин {рис. 8.25}.

Рис. 8.25. Достоверность влияния отдельных факторов на развитие поражения почек у больных РА (критерий дисперсии).

1 – возраст больных, 2 – продолжительность заболевания, 3 – степень активности РА по индексу DAS28, 4 – стадия заболевания, 5 – распространенность суставного синдрома, 6 – индекс Лансбури, 7 – серологический вариант РА по РФ и/или АЦЦП, 8 – патология сердца, 9 – артериальное давление, 10 – патология легких, 11 – патология нервной системы, 12 – ПСС, 13 – диастолическая дисфункция левого желудочка, 14 – сокротительная способность миокарда, 15 – коэффициент полезного действия левого желудочка.

В качестве критериев тяжести нефропатии оценивали сумму в баллах (от 0 до 3) уровней протеинурии, эритроцитурии, фибронектинурии, b2-микроглобулинурии, плотности мочи, креатининурии, мочевинурии, урикурии, нитритурии, СКФ, артериальной гипертензии, отечного синдрома. Выраженность поражения почек у больных РА имеет прямую корреляционную связь с возрастом больных, длительностью заболевания, стадией РА, тяжестью поражения сердца, а обратную с параметрами сократительной способности миокарда. Тяжесть нефропатии не зависит от степени активности патологического процесса по индексу DAS28, показателей суставного счета, индексов Ричи и Лансбури, среднего артериального давления, ПСС, фракции выброса крови левым желудочком сердца, коэффициента полезного действия левого желудочка, уровней РФ, АЦЦП и СРП. Необходимо отметить, что корреляционные связи не касаются больных мужчин, а только женщин, у которых, кроме всего прочего, имеет место зависимость тяжести нефропатии от интегральной степени активности патологического процесса и уровня СРП.

МПГН является наиболее частой морфологической формой гломерулонефрита при РА и встречается в 70-80% случаев. Расширение мезангиума (см. выше) в результате гиперплазии мезангиальных клеток и накопления мембраноподобного вещества ведет к расширению осевой части сосудистого пучка, укрупнению сосудистых долек. Диффузная интракапиллярная пролиферация клеток дополняется фибропластическими изменениями: клубочки приобретают лапчатый вид, а между капиллярами и капсулой Шумлянского-Боумена зачастую появляются синехии. Иммуногистохимически в стенках капилляров и в мезангии определяют комковатые и очагово-линейные отложения IgA, IgG, IgM и компонентов комплемента (С3, C1q).

Течение МКГН (мембранопролиферативного гломерулонефрита) менее благоприятно, а на его долю приходится 10-30% наблюдений. При ревматоидном МКГН наблюдаются увеличение размеров клубочков и мезангиального матрикса, их полиморфноядерная инфильтрация, диффузное утолщение гломерулярной капиллярной стенки, которая выглядит расщепленной (удвоенной), эндотелиальная гиперцеллюлярность, способность к образованию синехий, субэндотелиальный гиалиноз и липидные включения в гиалиновом материале, образование полулуний (в 10% случаев), позитивное свечение гранулярных компонентов комплемента вдоль капиллярной стенки, реже в мезангиуме при иммунофлюоресцентном исследовании, отложение там же иммуноглобулинов (IgМ), диффузная интерпозиция отростков мезангиоцитов при электронной микроскопии, наличие субэндотелиальных и субэпителиальных электронноплотных депозитов, слияние либо потеря малых отростков подоцитов. В настоящее время выделяют три морфологических типа МКГН: I тип – с массивными субэпителиальными депозитами (классический), II – болезнь плотных депозитов, III – смешанный (мембранозный и пролиферативный), существование которого разделяется не всеми специалистами.

Отложения иммунных комплексов в субэндотелиальной и мезангиальной зонах почечных клубочков при МКГН у больных РА активирует комплемент, стимулирующий пролиферацию мезангиальных клеток и выработку ими мезангиального матрикса (межклеточного вещества) и привлекающий в очаг воспаления из кровотока нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и тромбоциты. Дополнительный вклад в развитие гломерулярной гиперклеточности вносит именно пролиферация эндотелиальных клеток, а характерное для МКГН утолщение базальной мембраны капилляров клубочков обусловлено интерпозицией мезангия – проникновением отростков мезангиальных клеток в капиллярную стенку клубочка между эндотелиоцитами и базальной мембраной. «Выселившиеся» мезангиоциты продуцируют вещество новой базальной мембраны, которое откладывается между ними и эндотелием, создавая при светооптическом исследовании характерную картину двуконтурности или удвоения базальной мембраны капилляров (т.н. «трамвайный путь»).

По нашим данным, у 97% от числа больных РА имеет место пролиферация мезангиальных клеток, у 93% - дистрофия, атрофия и некроз эпителия канальцев, у 88% - увеличение мезангиального матрикса, у 77% - сращения капиллярных петель с капсулой клубочка, у 67% - склероз стромы, у 62% - лимфогитиоцитарная инфильтрация стромы, у 43% - утолщение базальной мембраны капсулы Шумлянского-Боумена, у 38% - склероз/гиалиноз клубочков, у 35% - утолщение базальной мембраны гломерулярных капилляров, у 32% - пролиферация эпителия капсулы, у 27% - пролиферация эндотелия сосудов, у 24% - пролиферация эндотелия капилляров клубочков, у 22% - периваскулярная инфильтрация, у 18% - плазматическое пропитывание сосудов, у 13% - склероз/гиалиноз сосудов, у 8% - микрополулуния. По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона-Рао, на интегральную морфологическую картину ревматоидного гломерулонефрита оказывают влияние пол больных, наличие нефротического синдрома, уровень артериального давления, морфологический вариант гломерулонефрита и тяжесть тубулоинтерстициального компонента.

Необходимо отметить, что начальное поражение клубочков при РА инициирует тубулоинтерстициальные изменения, которые способствуют прогрессированию заболевания за счет поддержки патологических изменений в гломерулярной базальной мембране, замыкая тем самым порочный круг патогенетических построений. Основой изменений канальцев и стромы является гипертрофия с последующей атрофией эпителия канальцев, внутритканевая мононуклеарная инфильтрация, активация фибробластов с индукцией миофибробластического фенотипа и стимуляция синтетических процессов в экстрацеллюлярном матриксе. В повреждении канальцев и интерстиция важную роль играют трансферринурия, повышенная продукция аммония в остаточных нефронах, которые активируют альтернативный путь комплемента, образование в канальцах свободных радикалов кислорода, отложения Са в строме вследствие периодического возникновения ишемии клеток.

От МПГН или МКГН при РА зависят степени пролиферации эндотелия капилляров клубочков, сращений капиллярных петель с капсулой Шумлянского-Боумена, и, естественно, утолщения базальной мембраны капилляров, от уровня артериального давления – лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы, от тяжести поражения канальцев и стромы – пролиферация эпителия капсулы и утолщение ее базальной мембраны. На средний показатель повреждений клубочков воздействует пол больных, стромы – возраст пациентов и уровень артериального давления, а сосудов – параметры ПСС.

Стадия ревматоидного гломерулонефрита, оцененная по СКФ, влияет на состояние эндотелия капилляров, наличие микрополулуний, склероз/гиалиноз клубочков и сосудов, инфильтрацию стромы и ее склероз, артериальное давление – на сращения петель капилляров с капсулой, утолщение базальной мембраны капилляров и склероз стромы, ПСС – на утолщение базальной мембраны капилляров, периваскулярную инфильтрацию и плазматическое пропитывание сосудов. Морфологический вариант гломерулонефрита не оказывает достоверного воздействия на тяжесть повреждения отдельных структур почек, хотя отмечается существенное дисперсионное влияние на степень утолщения базальной мембраны и пролиферации эндотелия гломерулярных капилляров.

Депозиты класса IgA в почках больных РА отмечены у 87% в капиллярах клубочков, у 79% - в мезангиуме, у 63% - в строме, IgG – соответственно у 35%, 62% и 49%, IgM – у 57%, 59% и 37%. В 45% наблюдений депозиты IgA, IgG и IgM выявлены в капиллярах субэндотелиальной. Морфологическая форма гломерулонефрита влияет на степень отложения IgG и IgM в гломерулярных капиллярах, а тяжесть тубулоинтерстициального компонента – на отложения IgA в капиллярах, мезангиуме и строме, IgG – только в мезангиеме и строме, IgM – лишь в интерстиции.

По данным дисперсионного анализа, степень тяжести поражения клубочков у больных РА оказывает воздействие на отложения IgA в капиллярах и строме, IgG в мезангиуме и строме, IgM в мезангиуме, выраженность канальцевых повреждений – на интерстициальные депозиты IgA и IgM, стромальных, как и гломерулярных – на IgA в капиллярах и строме, IgG в мезангиуме и строме, а также IgM в строме, сосудистых – на IgA в капиллярах, IgG в мезангиуме и IgM в строме. Следовательно, депозиты иммуноглобулинов в тех или иных структурах почек отражают тяжесть их поражений.

Регрессионный анализ показывает также и обратную зависимость, а именно связь выраженности морфологических изменений со стороны клубочков, канальцев, стромы и сосудов с уровнем отложения в почечных структурах иммуноглобулинов. Так, средний показатель повреждений клубочков соотносится с депозитами IgA и IgG в капиллярах, с IgG в строме, с IgM в мезангиуме, тяжесть изменений канальцев – с IgG в строме и с IgM в мезангиуме, стромы – с IgG и IgM в интерстиции, а также с IgM в мезангиуме, сосудов – с IgA в капиллярах. Полученные данные позволяют сделать следующее заключение: отложения иммуноглобулинов в структурах почек больных РА является неблагоприятным признаком в отношении поражений клубочков и стромы, а позитивным в отношении тяжести повреждений канальцев и сосудов. Корреляционный анализ показывает прямые связи степени отложения IgA в строме и IgM в мезангиуме с выраженностью всех отдельных морфологических признаков гломерулонефрита. Утолщение базальной мембраны капилляров клубочков соотносится с уровнем IgA в мезангиуме, IgM и IgG в капиллярах. Степень пролиферации капиллярных эндотелиоцитов позитивно коррелирует с IgM в капиллярах и мезангиуме, IgG в капиллярах и IgM в строме, лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция – с отложениями в нем IgM и IgG.

Таким образом, при РА патология почек протекает в виде гломерулонефрита, интерстициального нефрита и амилоидоза, а на развитие нефропатии оказывают свое достоверное влияние длительность заболевания, его стадия, распространенность артрита, уровень артериального давления и состояние сократительной способности сердца. Тяжесть поражения отдельных структур почек зависит от уровней артериального давления и ПСС, мало отличается у больных МПГН и МКГН, патогенетически взаимосвязана с отложением в клубочках, мезангиуме и строме иммуноглобулинов классов A, G, M, которые участвуют в гломерулярных и стромальных повреждениях, но являются благоприятными факторами в отношении патологии канальцев и сосудов. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница