Глава 7. Ревматоидный артрит и остеопороз

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Кости представляют собой чрезвычайно плотную специализированную форму соединительной ткани, в которой межклеточный матрикс занимает значительный объем и выполняет основные функции. На поверхности кости располагаются остеобласты, выделяющие матриксные пузырьки, содержащие Са и Р, а основной функцией этих клеток является белковый синтез, формирование коллагеновой сети, продукция цитокинов, ОК и других веществ. Составные компоненты межклеточного матрикса связывают адгезивные белки, которые взаимодействуют с клеточными рецепторами (интегринами), фиксируют клетки в межцеллюлярном пространстве.

От неколлагеновых белков зависит минерализация, формирование кости, синтез коллагена, процессы межклеточного взаимодействия, ремоделирования костной ткани. Регулятором начала кальцификации считается сиалопротеин. В процессах кальцификации и фиксации кристаллов гидрооксиапатита важную роль играет основное вещество, состоящее из гликопротеинов и протеогликанов. В матриксе имеется ОК (g-карбоксилированный белок), который представлен 50 аминокислотными остатками (3 из них связывают Са), синтезируется остеобластами, участвует в минерализации костной ткани, регулируется кальцитриолом.

В состав неорганического матрикса входят апатиты, фториды, K, Na, Mg, Cu, Pb, Sr. Для минерализации костной ткани необходим цитрат, который образует комплексные соединения с Са и Р. Такие химические элементы, как Co, Cu, Fe, Mn Zn входят в состав важнейших ферментов, имеют незаполненные d-электронные слои, что обусловливает их способность участвовать в различных окислительно-восстановительных процессах в кости. Недостаточный уровень минеральных веществ ведет к нарушению метаболизма и структурным изменениям в костной ткани.

Необходимо отметить, что в пище жителей Украины наблюдается дефицит Ca, Mg и P. При этом, поступление Са в организм зависит не только от содержания его в продуктах питания, а и от состояния кальцийрегулирующей системы. Главная роль в метаболизме Са в организме человека принадлежит костной ткани. Кости являются резервуаром Са в организме. Гиперкальциемией может сопровождаться РА, при котором содержание Са в крови коррелирует с активностью патологического процесса и ассоциируется с дисбалансом секреции ПТ и кальцитриола. Наряду с кальмодулином и протеинкиназой типа II, Са участвует в патогенезе РА, при котором уровень данного элемента повышается в синовиоцитах, что регулируется активностью цитокинов (TNFa, IL10) и ММП2. В экспериментах in vitro было показано, что блокада верапамилом кальциевых каналов в хондроцитах больных усиливает продукцию дезоксирибонуклеиновой кислоты и рост клеток.

Использование кальциевой диеты предохраняет пациентов от развития глюкокортикоидного ОП, для профилактики развития которого при РА применяют антиоксидантную диету, богатую Ca, Fe и Zn. Уровень Са в волосах таких больных уменьшается, поэтому с целью коррекции указанных нарушений предлагается диета с ограничением углеводов и жиров. Рекомендуется также употреблять кальцийсодержащую пищу на фоне увеличенного приема полиненасыщенных жирных кислот.

Повышенное содержание в организме K и Mg тормозит всасывание Са. Имеется прямая связь между уровнем К в крови и показателями МПК. Основная масса К содержится в клетках и костях. Последние являются также главным депо Na, а при злоупотреблении поваренной соли в пище снижается МПК, усиливается экскреция с мочой Са и Р. К одной из частых причин развития метаболического канальциевого почечного ацидоза, протекающего с гипокалиемией, относится РА. Гипокалиемия у таких больных вследствие развития тубуло-интерстициальных изменений в почках (наблюдается у ¼ от числа пациентов) может вызывать тяжелые поражения ЦНС и ПНС, а улучшение состояния достигается после назначения ГКГ с препаратами К. Tакие же изменения наблюдаются при ювенильном ревматоидном (идиопатическом) артрите. Изолированное назначение в течение 6 месяцев ГКГ не способно оказывать сколько-нибудь существенного влияния на гипокалиемический канальцевый ацидоз. Тубулярный ацидоз типа 1, протекающий с низкой концентрацией К в крови, может сопровождаться остеомаляцией. Степень гипокалиемии у таких больных обратно соотносится с уровнями противоядерных и антирибосомальных антител, но прямо коррелирует с показателями С3- и С4-компонентов комплемента.

Состояние костной ткани при РА зависит от уровня содержания в организме Na. Было продемонстрировано, что в периартикулярных тканях и в зонах суставов, не связанных с хрящом, содержание Na составляет 115-150 ммоль/л, а в самом хряще – 200-210 ммоль/л. Оценка уровней Na в тканях суставов при РА может оказаться полезной для контроля за лечением больных. Гипосаливацией с высокой концентраций Na в слюне сопровождается РА с синдромом Шегрена.

Как известно, НПВП, используемые при РА, способны вызывать гипернатриемию. В большей или меньшей степени задерживают в организме Nа все эти препараты, независимо от селективности действия в отношении ЦОГ1 и ЦОГ2, что протекает в условиях уменьшения скорости клубочковой фильтрации. Вполне понятно, что высокий уровень Na под влиянием НПВП у больных РА ведет к развитию артериальной гипертонии. В этих случаях параллельное использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента дает слабый гипотензивный эффект, в отличие от блокаторов кальциевых каналов и диуретиков. Селективные ингибиторы ЦОГ2 больше, чем препараты арилуксусной кислоты (диклофенак и его аналоги) увеличивают уровень Na в крови. Вместе с тем считается, что коксибы задерживает этот химический элемент в организме менее существенно по сравнению с парацетамолом (ацетамифеном). Применение НПВП из групп оксикамов и коксибов за счет угнетения такого продукта арахидоновой кислоты, каким является простациклин, может вызывать развитие гиперкалиемии, а активация PgЕ2 способствует появлению высокой концентрации в крови Na. На фоне гипернатриемии селективные ингибиторы ЦОГ2 из группы коксибов вызывают дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных простагландинов в пользу первых.

Структурными элементами костной ткани являются фосфаты, участвующие в переносе энергии в виде макроэргических связей, а Р (наряду с серой) является элементом, который входит в состав различных макроэргических соединений и активирует всасывание Са. В свою очередь, всасывание Р угнетает фермент ЩФ, активность которой определяют ПТ и кальцитриол. От обмена фосфатов между кровью и костной тканью зависит нормальное течение процессов окостенения, поддержания нормальной костной структуры. ПТ снижает уровень Р в сыворотке крови, угнетая реабсорбцию его в проксимальных и дистальных канальцах почек, а КТ оказывает гипофосфатемическое действие, снижая реабсорбцию и усиливая экскрецию химического элемента. С низким уровнем Р в крови иногда протекает РА, что обратно коррелирует с содержанием провоспалительных цитокинов (IL6, TNFa). В качестве одной из причин развития гипофосфатемии при РА предполагаются процессы тубулярной почечной дисфункции. Низкие параметры Р в крови регистрируются чаще у больных РА в предменопаузальном периоде.

Естественным антагонистом Са является Mg, который играет существенную роль в метаболизме костной ткани. Повышение содержания Mg в крови больных РА сопровождается изменением реабсорбции и выведением его из организма. Дефицит Mg проявляется подавлением биодоступности Са, гипокальциемией, потерей костной массы (трабекулярного компонента), увеличением количества остеокластов и участков костной резорбции, развитием ОП. В свою очередь, избыток Mg влечет за собой стимуляцию остеокластов и нарушения структурно-функционального состояния кости. Как недостаток, так и избыток этого химического элемента вызывает понижение всасывания Са в кишечнике. Кроме того, Mg способствует задержке Р в организме и улучшению его ассимиляции. Изменения перфузии Mg из крови в СЖ наблюдается при РА, почему у таких больных концентрация Mg сыворотке крови существенно колеблется. При этом наблюдается низкое содержание Mg в волосах, а показатели коррелируют с параметрами антиоксидантной защиты. Описаны наблюдения РА с очень малой концентрацией Mg в крови. Гипомагниемия у таких пациентов в определенной степени участвует в патогенезе параллельного хондрокальциноза.

Определение таких МЭ в волосах, как Mn, Fe и Zn предлагается для эпидемиологических исследований в рамках выявления остеопении и ОП. Волосы человека являются накопителем МЭ, а их концентрация служит показателем ситуации в организме в целом. По мере того, как волос растет, его наружные слои затвердевают и «запирают» скапливающиеся продукты обмена. В крови же больных РА концентрация МЭ меняется лишь кратковременно. Отметим, что содержание Mg в костях находится в обратном отношении с Са, а К с Na, всасывание Mn усиливается Со, Cu и Zn, Cu стимулирует всасывание Fe и мобилизацию его из тканей и считается антагонистом Pb.

Для функционирования костной ткани у больных РА важное значение имеет Со, одним из механизмов действия которого является усиление обмена нуклеиновых кислот. In vitro почти 30% Т-клеток синовия реагируют пролиферативным ответом на Со, а такое действие нивелируется противофибробластными антителами. При РА какой-либо корреляции уровня кобальтемии с показателями системы иммунитета (число субпопуляций Т-лимфоцитов, IL4, g-интерферон и пр.) не отмечается. В суставном ликворе Со способен активировать кислую фосфатазу и стимулировать продукцию провоспалительного IL1b, а уровень МЭ возрастает под действием титана и ниобия. Увеличение содержания Со в синовие больных РА сопровождается повышением концентраций аминокислот и других биомолекул или их дисбалансом в артикулярной среде (аланин, ацетат, валин, гистидин, глицин, глутамин, креатин, пируват, тирозин, треонин, фенолаланин). У такой категории пациентов изучено действие хлорида Со на синтез моноцитарного хемотактического протеина 1 (МСР1) и функцию синовиальных фибробластов in vitro. Установлен антигипоксический эффект Со, индуцированный МСР1, но при этом отмечается отсутствие цитокинстимулирующего действия фибробластов. D-пеницилламин у больных РА угнетает активность ММП в суставных тканях за счет восстановления содержания Со. В процессах синтеза эластина и коллагена (составных элементов матрицы костной ткани) участвует Cu, поэтому дефицит этого МЭ в организме сопровождается нарушениями метаболизма в кости, снижением функции остеобластов, остеокластов и активности костного ремоделирования с формированием ОП. Остеомаляции способствуют высокие концентрации в организме Al и Cd при уменьшенном содержании Cu.

В кристаллическую решетку гидроксиапатита в костях встраиваются Pb и Sr. Последний обладает тропными свойствами по отношению к костной ткани. Являясь антагонистом Са, Sr участвует в процессах оссификации (обменивается с Са на поверхности кости). В невысоких концентрациях этот микроэлемент необходим для формирования костной ткани, а в больших – тормозит этот процесс. Известны 4 стабильных и 15 радиоактивных изотопов Sr, который содержится в основном в костях. Этот МЭ разлагает воду с образованием сильного основания Sr(OH)2 и водорода, а выводится из организма с мочой и калом. Повышенное содержание ионов Sr, замещая ионы Са в костях, вызывают развитие ОП. Избыток Sr в организме может вызвать так называемый «стронциевый рахит» и другие заболевания опорно-двигательного аппарата. При РА концентрации Sr в крови и синовие возрастают, что коррелирует с параметрами в этих биологических жидкостях альбумина, но не соотносится с уровнями РФ, АЦЦП и СРП.

Влияние Zn на процессы костного ремоделирования опосредовано через регуляцию секреции щитовидной железой КТ. У людей с ОП наблюдается высокая экскреция Zn с мочой, а большое потребление Cа обусловливает снижение абсорбции Zn и его уровня в крови. Через повышенный уровень Zn в синовиальной среде суставов при РА возрастает протеолитическая активность ММП. У больных РА цинксодержащий препарат циметидин повышал уровень Zn в крови на 6% от исходных показателей, тогда как b–аланил-L-гистидинат – на 48% с уменьшением признаков эпифизарного ОП.

К основным биохимическим МКМ относятся ПТ, КТ, кальцитриол, ОК и ЩФ. Они образуют единый гомеостатический механизм регуляции обмена Са и Р. При снижении концентрации Са возрастает секреция ПТ и остеокласты увеличивают растворение минеральных соединений, содержащихся в костях. При повышении уровня Са секретируется КТ, который угнетает параметры ионов Са за счет отложения этого элемента в результате деятельности остеобластов. Витамин D (кальцитриол) требуется для синтеза кальцийсвязывающих белков, необходимых для всасывания ионов Са в кишечнике и реабсорбции Са в почках. Гипокальциемия стимулирует секрецию ПТ, тем самым повышая продукцию кальцитриола. В результате увеличивается мобилизация Са и Р из костей.

Сейчас широко рассматривается роль КТ в развитии РА. Минерализация и формирование кости у таких больных зависят от уровня неколлагенового белка ОК, который может быть тестом прогрессирования РА. Существуют обратные корреляционные связи между ОК и IL6 в крови больных ОП. Наряду с IL1b и TNFa, провоспалительный IL6 локально усиливает резорбцию костной ткани, а иммунорегулирующий IL4 ее угнетает. Прогрессирующая потеря МПК является результатом продукции остеокластогенных провоспалительных цитокинов IL1b и TNFa.

ОП является одной из актуальнейших проблем XXI века. Снижение МПК наблюдают более чем у половины больных РА, что, в первую очередь, связывают с гиперпродукцией ОК. Одним из тяжелых осложнений РА являются вторичные изменения костной ткани в виде уменьшения массы костей. Процессы ремоделирования в первую очередь наблюдаются в субхондральной кости. Частота остеопении при РА превышает ¾ от числа обследованных и возрастает при полиорганном поражении, зависит от применения ГКГ. По некоторым данным ОП диагностируется у 80% от числа больных РА на более поздних этапах болезни. Сейчас в мире ОП страдает свыше 200 млн. людей и в связи с увеличением их продолжительности жизни численность таких больных растет.

Уменьшению МПК способствуют усиленная резорбция костной ткани и нарушение ее синтеза. Данные о таких нарушениях при РА весьма противоречивы, что объясняется наличием большого числа факторов, которые необходимо иметь в виду при анализе состояния кости (пол, возраст, длительность заболевания, характер проводимой базисной терапии на предыдущих этапах). Околосуставной (эпифизарный, локальный) ОП является одним из ранних признаков РА и обусловлен синтезом острофазовых цитокинов в синовиальной оболочке и скоростью формирования паннуса, а системный (генерализованный) – хроническим специфическим воспалением, как нарушение функциональной активности больного. Существует зависимость между выраженностью локальных изменений в околосуставных областях костной ткани и системных изменений в ней.

Развитие остеопении, ОП и остеонекроза при РА связывают с применением ГКГ. Длительная экспозиция ГКГ в фармакологических дозах способна вызывать потери МПК и вследствие этого повышать риск возникновения нетравматических переломов костей. Под влиянием ГКГ происходит активация костного ремоделирования, что обусловливает увеличение скорости резорбции костной ткани без компенсаторного увеличения процесса формирования матрикса. При длительном применении ГКГ превалируют их системные эффекты, что обусловливает развитие и прогрессирование глюкокортикоидиндуцированного ОП. Следует подчеркнуть, что ГКГ усиливают активность при РА ОК, а КТ в отношении действия на кость является антагонистом ГКГ.

Разобщая процессы костеообразования и резорбции, ГКГ приводят к быстрой потере костной массы, прямо ингибируя формирование кости и снижая, тем самым синтез главных компонентов матрикса, включая коллаген и протеогликаны. Индуцированное ГКГ нарушение фосфорно-кальциевого обмена связано как с прямым их действием на кость, так и с расстройством функции кальцийрегулирующих гормонов. В результате ингибирования синтеза кальцийсвязывающего протеина, ответственного за активный транспорт Са в стенку кишечника, приводит к увеличению экскреции Са с мочой, отрицательному кальциевому балансу и повышению резорбции кости.

Выраженность изменений костного метаболизма зависит от вида препарата, доз и длительности его приема. Сведения о действии низких доз ГКГ на организм пациента с РА неоднозначны. Наиболее быстрая потеря костной массы отмечается в течение первых 6-12 месяцев гормональной терапии, а затем костная масса выходит на «плато» со значительно более низким уровнем МПК. Существует мнение, что лечение больных низкими дозами ГКГ практически не снижает МПК в периферических (аксиальных) отделах скелета, однако достоверно увеличивает частоту переломов позвонков и шейки бедра. Протекторное действие на костную ткань НПВП объясняется их противовоспалительными эффектами, снижением активности системного аутоиммунного процесса, блокадой активности ЦОГ. Результаты двухгодичных клинических исследований доказали, что иммунодепрессант цитотоксического действия, антагонист фолиевой кислоты метотрексат не оказывает существенного негативного влияния на МПК больных РА.

Одним из основных механизмов, обусловливающих изменение активности иммунокомпетентных клеток при остеопении и ОП у больных РА, являются нарушения системы медиаторов межклеточных взаимодействий. Была оценена продукция IL1b и IL2 Т-лимфоцитами периферической крови, преактивированных митогеном фитогемагглютинином, и установлено, что происходит гиперпродукция IL1b низкий синтез IL2. При этом установлено влияние этих цитокинов на соотношение CD4+/CD8+ клеток. Усиление активности провоспалительных цитокинов участвует в нарушении ремоделирования костной ткани.

По нашим данным, показатели ПГ в крови больных РА составляют 45,4±2,59 пг/мл, КТ – 7,0±0,46 пг/мл, ОК – 16,8±0,47 нг/мл, активности ЩФ – 137,8±4,58 Е/мл. По сравнению со здоровыми людьми наблюдается увеличение содержания ПГ на 43%, ОК на 95% и ЩФ на 55% при уменьшении уровня КТ в 2,4 раза. Необходимо отметить, что все МКМ между собой высокодостоверно коррелируют. Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ, на интегральное состояние МКМ влияют длительность заболевания, степень его активности и стадия патологического процесса, а также серологический вариант РА. Однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует влияние пола больных на показатели КТ, хотя средние значения этого гормона у мужчин и женщин мало отличаются между собой.

Среди внесуставных (системных) признаков РА на состояние МКМ оказывают воздействие поражение лимфоузлов, миокарда и ПНС {рис. 7.1}. По результатам регрессионного анализа от стадии болезни зависят параметры ПГ, КТ, ОК и ЩФ, от длительности РА – ОК, от степени активности – ОК и ЩФ, от распространенности и тяжести артрита – КТ. Дисперсионный анализ свидетельствует о влиянии ПНС на содержание в крови КТ и ОК. Показатели ПГ тесно связаны с нарушениями возбудимости миокарда и диастолической функцией левого желудочка сердца, ОК – с размерами его камер, активность ЩФ – с изменениями электрической проводимости.

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2 Литература