Глава 6. Гендерные особенности ревматоидного артрита

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

На VII Международном конгрессе по аутоиммунным болезням в Любляне (Словения, 2010 год) был сделан вывод, что женский пол является фактором риска РА. Отметим, что, например, в скандинавских странах РА на 10 тыс. населения страдает 6 женщин и 3 мужчины. В Центральной Азии соотношение больных РА женщин и мужчин составляет 4:1, тогда как в Восточной Азии – 3:1, а распространенность болезни – соответственно 1,0 и 0,6 случаев на 10 тыс. населения. Подчеркнем, что среди некоторых народностей Центральной Африки распространенность РА у мужчин и женщин примерно одинакова. Число больных РА увеличивается даже в странах с относительно низкой распространенностью болезни (Греция, Норвегия, Франция, Япония).

В целом, если на долю госпитализированных с РА женщин в разных регионах Европы приходится 3/4-4/5 от числа всех случаев заболевания, то среди пациентов, имеющих сопутствующие хронические респираторные и сердечно-сосудистые заболевания, соотношение женщин и мужчин составляет как 9:1. Гендерные отличия частоты возникновения РА обусловлены разной генетической предрасположенностью к заболеванию. Высказана гипотеза, согласно которой женщины чаще являются носителями HLA-DRB1-0401, который ассоциируется с развитием РА, а мужчинам в большей мере присущ HLA-DRB1-0402, обладающий в отношении этого заболевания неким протекторным действием. Половые отличия РА связывают с неоднозначным генетическим полиморфизмом у мужчин и женщин фермента протеинтирозинфосфатазы-22. Генетические факторы риска развития РА у мужчин и женщин в японской популяции людей касаются rs2240340 (PADI4), rs2230926 (TNFAIP3), rs3093024 (CCR6), rs11900673 (B3GNT2), rs2867461 (ANXA3), rs657075 (CSF2), rs12529514 (CD83), rs2233434 (NFKBIE), rs10821944 (ARID5B), rs3781913 (PDE2A-ARAP1), rs2841277 (PLD4) и rs2847297 (PTPN2). При РА наблюдается гендерный диморфизм генов, определяющих активности некоторых провоспалительных цитокинов (IL1b, IL6), ММП, R-спондина, синдекана, коллагена. В настоящее время во многих странах детально обсуждается взаимодействие генетических и экологических составляющих патогенетических построений ревматоидного процесса.

Хорошо известно, что РА сопровождается гендерными особенностями, которые характеризуются более тяжелым течением болезни у женщин. Половой диморфизм РА проявляется различиями у мужчин и женщин частоты венозных тромбозов, развития подкожных ревматоидных узелков, вовлечения в патологический процесс грудинно-ключичных сочленений, поясничного отдела позвоночника и легких. Замечено, что женщины с РА значительно чаще мужчин заболевают гриппом. При сравнительной гендерной оценке больных, страдающих РА, оказалось, что у женщин болезнь обычно дебютирует в более молодом возрасте и характеризуется большими показателями скорости оседания эритроцитов. Было замечено, что наиболее яркие гендерные отличия РА проявляются в экологически неблагоприятных регионах проживания людей. Ассоциация развития РА с перенесенной травмой суставов прослеживается только в группе женщин.

При РА чаще, чем в популяции встречается метаболический синдром (МС), что у больных мужчин является фактором риска развития тяжелой сердечно-сосудистой патологии, в том числе инфаркта миокарда. Частота ожирения и гиперлипидемии, как проявлений МС при РА, превалирует в группе мужчин. МС представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность. В понятие «синдром Х» или «МС» включено группу взаимосвязанных метаболических факторов – инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и артериальную гипертензию. Позже были добавлены у женщин ожирение по абдоминальному (мужскому) типу, нарушения фибринолиза и свертывания крови, гипертрофию миокарда и гиперандрогенемию, а у мужчин – микроальбуминурию и гиперурикемию. Повышение уровня мочевой кислоты в крови женщин при МС связано с усиленным обменом нуклеиновых кислот, ускоренным распадом аденозинтрифосфорной кислоты.

Распространенность МС составляет 1/5-1/4 среди взрослого населения, а в старших возрастных группах он констатируется у каждого второго человека. МС достоверно чаще встречается у мужчин и вероятность его развития увеличивается с возрастом. У женщин частота возникновения МС возрастает в постменопаузальном периоде. Термин «МС» подвергается критике в связи с определенной его неклиничностью и не вполне корректным наименованием с позиции патофизиологии. В литературе МС называли гормональным МС, метаболическим сосудистым синдромом, метаболическим трисиндромом, полиметаболическим синдромом, синдромом «изобилия», «смертельным квартетом», «смертельным секстетом». С патофизиологических позиций наиболее перспективным представляется термин «синдром инсулинорезистентности». В настоящее время МС обозначают чаще как «синдром инсулинорезистентности» и «сердечно-сосудистый дисметаболический синдром».

Объединяющая основа всех проявлений МС – первичная инсулинорезистентность (снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации) и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность – сниженная способность инсулина давать его обычные биологические эффекты (подавлять продукцию глюкозы печенью) в концентрациях, которые эффективны у здоровых лиц. В генезе этих проявлений МС у женщин показано значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b-адренорецепторов, TNFa и молекулярных дефектов белков, передающих сигналы инсулина. Повышение уровней глюкозы и инсулина в крови при МС стимулирует протеинкиназу-С, что сопровождается активацией экспрессии эндотелиального фактора роста и трансформирующего рост b–фактора, пролиферации гладкомышечных клеток с развитием гипертрофии сосудистой стенки. Прямое воздействие глюкозы на внеклеточные матричные белки сосудов сопровождается образованием перекрестных связей между коллагеновыми волокнами и приводит к повышению ригидности артерий, а продукция гликированных соединений вызывает повышенное высвобождение кислородных радикалов, провоцирующих эндотелиальную дисфункцию. Компенсаторная длительная гиперинсулинемия у мужчин способствует задержке уратов на уровне почечных канальцев и стимулирует симпатическую нервную систему.

В настоящее время инсулинорезистентность в большей степени связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, со значительным снижением мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы. Изменения эффектов инсулина на пострецепторном уровне в тканях-мишенях (печень, скелетные мышцы, жировая ткань) вызывает целый ряд патофизиологических изменений, которые реализуются в развитии МС. Предполагают, что возможные дефекты инсулина заключаются в снижении экспрессии рецепторов инсулина не во всех, а в определенных тканях мишенях, и в нарушения передачи сигнала после связывания инсулина с рецептором. Инсулинорезистентность развивается также в результате повышения концентрации глюкозы в крови («глюкозотоксичности»), а гипергликемия может нарушать опосредованный инсулином транспорт глюкозы. Хотя инсулинорезистентность является фактором риска развития сахарного диабета типа 2, большинство лиц с РА до определенного времени не заболевают диабетом.

Депонирование и высвобождение липидов в адипоцитах у женщин определяет не только липидный гомеостаз, но также метаболизм глюкозы в печени и в скелетной мускулатуре. Ключевым физиологическим регулятором липидного гомеостаза являются ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR). Ядерные рецепторы подгруппы g (PPARg) являются зависимыми от лигандов факторами транскрипции, а сигнальные пути PPARg у женщин вовлечены в регуляцию захвата липидов, их транспорт, депонирование и утилизацию. Поскольку информационные пути ядерных PPARg определяют обмен липидов на уровне клеток и обмен липидов в организме в целом, изменение их функционального состояния детерминирует развитие ожирения, инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе и сердечно-сосудистых заболеваний.

В Европе более половины взрослого населения в возрасте старше 35 лет имеют избыточную массу тела. Независимо от пола, продуктами секреции адипоцитов являются эстрогены, а также ангиотензиноген, простагландины, TNFa, IL6, лептин, инсулиноподобный фактор роста и связывающие белки, ингибитор активатора плазминогена-I. В этом перечне следует выделить лептин – гормон, осуществляющий информационную связь между гипоталамусом и белой жировой тканью, интегрированный в систему обратной связи с гипоталамическими нейропептидами (в первую очередь с нейропептидом-Y).

У мужчин с ожирением существуют либо нарушения продукции лептина, либо аномалии его структуры, либо аномалии структуры рецепторов к лептину, либо абсолютный дефицит лептина. Помимо инсулинорезистентности в случаях ожирения наблюдается гиперлептинемия и лептинорезистеность. Лептин может через центральную нервную систему тормозить процессы формирования костной ткани при РА, а также стимулировать образование и резорбцию кости путем влияния на стромальные клетки-предшественники. Активный липолиз в жировой ткани может быть пусковым механизмом развития гипертриглицеридемии, гипергликемии, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений, связанных с инсулинорезистентностью.

ОП является одной из актуальнейших проблем XXI века. Снижение МПК наблюдают более чем у половины больных РА, что, в первую очередь, связывают с гиперпродукцией остеокальцина (ОК). Одним из тяжелых осложнений РА являются вторичные изменения костной ткани в виде уменьшения массы костей, а процессы ремоделирования в первую очередь наблюдаются в субхондральной кости. Частота ОП при РА превышает ¾ от числа обследованных и возрастает при полиорганном поражении, зависит от применения ГКГ. Диффузный ОП у больных РА присоединяется на более поздних этапах болезни. Сейчас в мире ОП страдает свыше 200 млн. людей и в связи с увеличением их продолжительности жизни численность таких больных растет.

Уменьшению МПК способствуют усиленная резорбция костной ткани и нарушение ее синтеза. Данные о нарушении костной ткани при РА весьма противоречивы, что объясняется наличием большого числа факторов, которые необходимо иметь в виду при анализе состояния кости, в том числе и пол больных. Околосуставной (эпифизарный, локальный) ОП является одним из ранних признаков РА и обусловлен синтезом острофазовых цитокинов в синовиальной оболочке и скоростью формирования паннуса, а системный (генерализованный) – хроническим специфическим воспалением, как нарушение функциональной активности больного. Существует зависимость между выраженностью локальных изменений в околосуставных областях костной ткани и системных изменений в ней.

Фактором риска остеопоротичных переломов позвоночника при РА является женский пол, хотя полученные данные требуют уточнения. ОП обнаруживается у 15% от числа больных РА, а частота такой патологии у мужчин и женщин мало отличалась между собой. Имеются данные, что частота ОП у женщин с РА вдвое превышает аналогичную в женской популяции населения, а использование в комплексе лечения ГКГ еще больше уменьшает минеральную плотность кости. Женщины, страдающие РА, отличаются от мужчин меньшими значениями в крови кальцитриола и активности ЩФ, но большими значениями паратиреоидного гормона (ПГ). Среди маркеров костного метаболизма у женщин с РА возникает только более выраженный дефицит в организме витамина D3.

По данным однофакторного дисперсионного анализа пол больных не оказывает влияния на серопозитивность РА, степень активности патологического процесса, стадии болезни, распространенность суставного синдрома, индексы DAS, Лансбури и ИПА. На момент обследования увеличенные показатели РФ в крови (>14 МЕ/мл) обнаруживаются у ¾ больных мужчин женщин. Умеренная и высокая степень активности РА установлены у 70% мужчин и у 82% женщин, а III-IV стадии болезни – соответственно в 43% и 55% наблюдений. Таким образом, можно констатировать более тяжелое течение РА у женщин. Вместе с тем, по средним параметрам суставного счета, индекс Лансбури и ИПА группы мужчин и женщин мало отличаются между собой.

Как свидетельствует многофакторный анализ Уилкоксона-Рао, пол больных РА оказывает существенное влияние на частоту поражения отдельных суставов (так называемый «артикулярный пейзаж»). Результаты выполненного ANOVA демонстрируют достоверную зависимость от пола больных частоты поражения проксимальных межфаланговых суставов кистей и стоп, коленных и крестцовоподвздошных сочленений. У мужчин в 2,2 раза чаще развивается ревматоидный сакроилет, но реже (на 85%) поражение верхнечелюстных суставов, на 15% - проксимальных межфаланговых пальцев рук, на 25% - пальцев ног, на 12% - коленных. Следовательно, мужской пол относится к факторам риска поражения крестцовоподвздошных суставов, а женский – верхнечелюстных и коленных {рис. 6.1}.

Рис. 6.1. Степень отличия частоты поражения отдельных суставов у больных РА разного пола (критерий Макнемара-Фишера).

Суставы: 1 – верхнечелюстные, 2 – грудинноключичные, 3 – проксимальные межфаланговые кистей, 4 – пястнофаланговые, 5 – лучезапястные, 6 – локтевые, 7 – плечевые, 8 – проксимальные межфаланговые стоп, 9 – плюснефаланговые, 10 – голеностопные, 11 – коленные, 12 – тазобедренные, 13 – крестцовоподвздошные, 14 – позвонковые.

Однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует достоверное влияние пола больных РА на развитие тендовагинитов и внутрисуставных тел Гоффа. У мужчин на 36% чаще определяются тендовагиниты и в 4,6 раза тела Гоффа {рис. 6.2}. Таким образом, мужской пол можно отнести к дополнительным предикторам возникновения при РА тендовагинитов и интраартикулярных тел Гоффа. По результатам выполненного ANOVA/MANOVA, пол больных РА достоверно влияет на интегральные экстраартикулярные (системные) признаки заболевания. При этом ANOVA показывает зависимость от пола патологии легких и ПНС, а также развитие синдрома Шегрена. У мужчин в 2,8 раза чаще возникает легочная патология и в 2,5 раза изменения со стороны ПНС. Таким образом, мужской пол больных РА становится фактором риска этих экстраартикулярных признаков болезни.

По нашим данным, h сыворотки крови обратно коррелирует с уровнем СРП и прямо соотносится с содержанием ЦИК. Если многофакторный анализ Уилкоксона-Рао не показывает достоверного влияния пола больных РА на интегральное содержание иммуновоспалительных белков в крови, то такая связь налицо в отношении показателей вязкоэластичных свойств крови. От пола больных зависят параметры IgM, h, m, r и e.

Рис. 6.2. Степень отличия частоты отдельных рентгеносонографических признаков поражения суставов у больных РА разного пола (критерий Макнемара-Фишера).

1 – субхондральный склероз, 2 – остеокистоз, 3 – остеоузуры, 4 – подвывихи суставов, 5 – асептический остеонекроз, 6 – лигаментоз, 7 – тендовагиниты, 8 – энтезопатии, 9 – артрокальцинаты, 10 – изменения менисков, 11 – кисты Бейкера, 12 – внутрисуставные хондромные тела, 13 – внутрисуставные тела Пеллагри-Штайди, 14 – внутрисуставные тела Гоффа, 15 – эпифизарный ОП.

У мужчин, страдающих РА, показатели РФ в сыворотке крови составляют 15,9±31,04±4,26 МЕ/мл, СРП – 13,4±7,03±1,01 мг/л, ФГ – 7,1±3,27±0,46 г/л, IgG – 16,3±3,67±0,82 ммоль/л, IgМ – 1,7±0,59±0,13 ммоль/л, ЦИК – 64,5±53,68±11,71 МЕ/мл, ИЦИ – 8,0±9,15±2,16 о.е., h – 2,3±0,36±0,10 мПа´сек, m – 19,0±1,63±0,44 мН/м, r – 46,7±7,03±1,88 мН/м, e – 24,1±7,58±2,03 мН/м. В группе больных женщин имеет место достоверное повышение на 29% параметров IgM и уменьшение на 20% значений m {рис. 6.3}. Именно последний показатель вязкоэластичных свойств крови отражает гендерные особенности АРСК. Заметим, что по данным ANOVA/MANOVA у здоровых людей их пол оказывает высокодостоверное влияние на интегральное физико-химическое состояние сыворотки крови, а однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует половой диморфизм в отношении m, r и e.

В группе больных мужчин, по результатам ANOVA, серопозитивность и активность РА оказывают воздйствие на показатели СРП и ФГ, от продолжительности болезни зависит ИЦИ, а с ИПРА тесно связаны значения РФ, АЦЦП, СРП. Согласно возрасту мужчин нарастают в крови уровни r, что отражает корреляционный анализ. В группе женщин испытывают дисперсионное влияние от возраста больных показатели ФГ и r, а с концентрацией СРП существует обратная корреляционная связь. У женщин, страдающих РА, степень активности заболевания влияет на значения РФ, АЦЦП, СРП, ФГ, IgG и ЦИК, серопозитивность – только на уровень РФ, который также связан с темпами прогрессирования суставного процесса, суставно-висцеральная форма РА влияет на содержание СРП. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2 Литература