Глава 3. Патогенез ревматоидного артрита

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Развитие РА обусловлено многими патогенетическими механизмами, взаимодействующими в генетически предрасположенном к возникновению организме. Болезнь может дебютировать после травм опорно-двигательного аппарата, стрессов, инфекционных заболеваний, переохлаждений, в период гормональной перестройки, однако это лишь внешние провоцирующие факторы, реализующие внутренние глубинные механизмы РА. Попытки доказать этиологическую роль инфекции, травм, климата, характера питания, метаболических агентов остаются безуспешными. Вместе с тем, некоторые данные (семейная агрегация, гендерные особенности, ремиссии болезни во время беременности и закономерное обострение после родов, снижение заболеваемости среди женщин, принимающих гормональные контрацептивы и др.) свидетельствуют об определенной роли генетических, эндокринных и средовых факторов.

Важным доказательством генетической обусловленности особенностей иммунной реактивности y больных является частое выявление НLА-DR4 при серопозитивном по РФ РА (50-60% наблюдений, а в случаях серонегативного варианта болезни – 20-30%). Идентификация и отображение однонуклеотидного полиморфизма дает возможность понимания связи между генетической вариацией и заболеванием. Наличие S3D-аллелей (HLA-DRB1*11001; HLA-DRВ1*1104; HLA-DRB1*12; HLA-DRB1*16) ассоциируется с более благоприятными формами течения РА, а носительство S2-аллелей HLA-DRB1*0401; HLA-DRB1*1303) – с более тяжелыми. Кроме того, S2-аллели соотносятся с положительным ответом на АЦЦП, тогда как S3D-аллели характеризуются как защитные в отношении этого класса аутоантител. Отличаются пациенты с эрозивным и неэрозивным процессом между собой в зависимости от распределения 150VIL4R SNP генотипа. Если костные эрозии возникают у 70% из V50-аллель гомозиготных больных, то только у 40% пациентов гомозиготных по 150-аллель в течение двух лет после установления диагноза. Данная связь не зависит от индивидуальных факторов прежде ассоциировавщихся с тяжестью заболевания, а именно с РФ и HLA-DR-эпитопа. Отмечается корреляционная связь степени выраженности утренней скованности с HLA-DRB1*04.

Наиболее распространенная теория патогенеза РА следующая. Некий гипотетический экзогенный или эндогeнный антиген, попадая в сустав, обрабатывается макрофагами и дендритными клетками и на их поверхности презентируется хелперной субпопуляции T-лимфоцитов. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги и фибробласты, которые, в свою очередь, продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов и других эффекторных клеток, непосредственно участвующих в разрушении суставного хряща и кости.

Провоспалительные цитокины (низкомолекулярные белковые клеточные регуляторы) участвуют в процессах межклеточного взаимодействия. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами («цитокиновая сеть»). Деструктивные цитокины (IL1b, IL17, TNFa) индуцируют увеличение высвобождения протеаз и угнетают синтез протеогликанов и коллагенов хондроцитами, тогда как регуляторные цитокины (IL4, IL10, IL13) уменьшают продукцию IL1b, увеличивают синтез антагониста рецептора IL1b, снижают активность индуцибельной NOS в синовиальной среде. Деструкцию тканей суставов определяет IL17, способный мимикрировать свойства TNFa, вызывающего распад хряща и эрозии кости. IL1b в артикулярных тканях, повреждая хондроциты и синовиоциты, способствует высвобождению мембранных ФЛ, из которых с помощью фосфолипазы-А2 выделяется арахидоновая кислота. Последняя метаболизируется ЦОГ2 и 5-липооксигеназой в провоспалительные простагландины и лейкотриены. IL1b, IL6 и TNFa у больных РА регулируют в печени синтез, секрецию и клиренс СРП. Считается, что содержание «острофазовых» белков в крови отражает уровень продукции IL6.

Цитокиновый каскад играет ключевую роль в развертывании инициированной Т-лимфоцитами цепи иммуновоспалительных реакций при РА. Первыми (пусковыми) цитокинами являются IL1b и TNFa, которые продуцируются в основном активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами. Эти провоспалительные агенты взаимоиндуцируют выработку друг друга и обладают сходной биологической активностью. IL1b, помимо собственного спектра действия, стимулирует синтез серии других провоспалительных интерлейкинов (IL6, IL8, IL12), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и пр. При этом каждый цитокин имеет перекрестную и синергическую активность с цитокинами своей серии. Вследствие этого в синовиальной оболочке преобладает потенциал воспалительных цитокинов, ответственных за все последующие звенья патологического процесса: усиление ангиогенеза, экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, хемотаксис мононуклеаров, повышение активности ЦОГ2, продукцию простагландинов, экспрессию ММП, высвобождение факторов комплемента, усиление функции нейтрофилов с образованием активных форм кислорода и высвобождением лизосомных ферментов.

Т-лимфоциты разделяют на подгруппы по способности синтезировать те или иные типы интерлейкинов: 1) Th0-лимфоциты (обладают широким цитокиновым профилем и являются предшественниками Th1 и Th2); 2) Th1-лимфоциты (продуценты IL2, IL12); 3) Th2-лимфоциты (продуценты IL4, IL5, IL10, IL13). Th1-IL вовлечены в реакции клеточного иммунитета, а Th2-IL обеспечивают преимущественно гуморальный иммунитет. Патологический процесс при РА определяется дисбалансом провоспалительных (IL1b, IL2, IL6, IL7, IL8, IL12, IL15, IL17, TNFa, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) и регуляторных цитокинов (IL4, IL10, IL11, IL13, IL16, трансформирующий фактор роста b), а их синтез в тканях суставов осуществляется, главным образом, макрофагами и фибробластами. Провоспалительная активность цитокинов играет роль в развитии аутоиммунных реакций, которые подтверждаются исследованиями на мышах линии MRL/lpr (естественная модель РА). TNFa способен угнетать синтез ФЛ, что усугубляется эндотоксинами, возникающими вследствие аутоиммунного воспаления, усиливать апоптоз клеток (нарушения программированной гибели лимфоцитов периферической крови определяют персистенцию их аутореактивных клонов и способствуют развитию изменений толерантности к аутоантигенам).

Уже на ранних стадиях РА реализуется механизм Т-клеточно-моноцитарно-макрофагального механизма с цитокиновым каскадом. Происходит антигенспецифическая активация СD4-Т-лимфоцитов по Тh1-типу с избыточным синтезом IL2, IL17, IL18, g-интерферона и дисбалансом между доминирующей гиперпродукцией таких провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, как IL1b, IL6, IL8, TNFa и антивоспалительных цитокинов (IL4, IL10, растворимый антагонист IL1b, растворимые TNFa-рецепторы). В дебюте заболевания выявляются закономерности накопления мутаций синовиоцитов, стимуляции ангиогенеза и формирования паннуса с признаками безудержной прогрессии, который обусловливает необратимую деструкцию хряща. Полиморфизм гена интерферона типа I регуляторного фактора 5 связан с прогнозом течения РА. Не обнаруживается повышения уровней матриксной рибонуклеиновой кислоты S100 кальцийсвязывающего протеина А12 (S100A12) и миоцитусиливающего фактора 2С.

Вторая ветвь патогенеза РА – нарушения гуморального иммунитета. После представления обработанного макрофагами антигена В-лимфоцитам последние трансформируются в плазматические клетки, вырабатывающие антитела с дальнейшим образованием иммунных комплексов, в том числе при РА комплекса IgG-РФ. Активация В-клеток происходит также под влиянием IL1b и IL4. Причина образования РФ (аутоантител к Fc-фрагментy собственного измененного IgG) остается неясной. Наиболее вероятной представляется гипотеза о дефекте иммунокомпетентных клеток – нарушении толерантности к IgG, которое вызвано геном иммунного ответа, сцепленным с HLA-DR4. Если клеточно-опосредованные механизмы играют ведущую роль в поражении суставов, то гуморальные иммунные нарушения ответственны, прежде всего, за внесуставные проявления заболеваний. Именно этим объясняется высокая зффективность плазмафереза и других элиминационных процедур у больных с внесуставными проявлениями РА.

В крови больных РА циркулируют антитела, обладающие собственной ДНКазной активностью, уровни и частоты выявляемости которых превышают аналогичные показатели у здоровых лиц. Максимальные параметры ДНКазной активности среди пациентов с серонегативным РА, что доказывает достаточно выраженную аутоиммунную агрессию при данном заболевании. Учитывая наличие антинуклеарных и антиперинуклеарных антител, АДНК и антител к рибонуклеопротеиду, абзимы (антитела и иммуноглобулинам, обладающие каталитической активностью) с ДНКазной активностью на ранних этапах заболевания имеют приспособительное значение, разрушая избыток нуклеиновых кислот, появляющихся в процессе цитолиза. В дальнейшем обладающие ДНКазной активностью антитела оказывают повреждающее воздействие на артикулярные ткани, реализуя цитотоксические эффекты. Абзимы регулируют клеточное развитие, участвуют в процессах апоптоза, что подтверждает их патогенетическое значение при РА. ДНКазная активность IgG находится во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания – с интенсивностью болевого артикулярного синдрома и скованности в сочленениях кистей, с выраженностью экссудативно-пролиферативных явлений в суставах с общей активностью патологического процесса. Имеет место зависимость между уровнем ДНКазной активности IgG и другими лабораторными показателями (например, с концентрацией СРП).

Основным антигенным фактором в антикератиновых антителах и антителах к перинуклеарному фактору, которые выявляются при РА, является цитруллиновый остаток – посттрансляционнная модификация аминокислоты аргинина. Цитруллинирование (деиминизация) относится к ферментативным процессам, в результате которого положительно заряженная NН2-группа аргинина подвергается гидролизу с образованием нейтральной кислородной группы в составе пептида цитруллина (участок цитруллина, который распознается антителами у больных PA). Известно 4 типа ферментов пептидиларгининдезаминаз, участвующих в этом преобразовании, однако нет точных данных об их локализации в клетках, факторах и путях активизации. Эти энзимы обладают тканевой специфичностью, а синтез и активация происходят под влиянием эстрогенов и прогестинов.

Цитруллинированные белки образуются в конечный период жизни некоторых клеток, например филаггрин подвергается цитруллиинации во время окончательной дифференциации эпидермальных клеток, виментин и гистоны цитруллинируются в процессе апопотоза макрофагов и HL-клеток. Выявляется цитруллинированный фибрин в суставных тканях при РА, где локально образуются АЦЦП в воспаленной синовии, обнаруживаются высокие их уровни в паннусе по сравнению с синовием и плазмой крови, происходит спонтанная продукция В-лимфоцитами суставным ликвором АЦЦП, отмечается единство генотипа, индуцирующего развитие PA и образование этих антител.

Широкое использование АЦЦП для ранней диагностики РА обусловлено высокой специфичностью (до 99%) и чувствительностью (до 80%), что существенно превышает соответствующие значения для РФ. На ранних стадиях РА повышенный уровень АЦЦП выявляется в 80-90% случаев, а РФ — в 35-40%. Более того, РФ, как правило, определялся только у лиц с высокой концентрацией в сыворотке АЦЦП. Обращает на себя внимание факт, что сила корреляционной связи между содержанием АЦЦП и количеством эрозий суставных поверхностей костей по данным магнитно-резонансной томографии выше, чем между РФ. Отметим необходимость ранней диагностики РА, которая обусловлена тем, что перспективы улучшения прогноза заболевания напрямую связаны с началом адекватной базисной терапии на додеструктивном этапе заболевания.

Подчеркнем, что антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) в большей степени, чем АЦЦП, влияют на деструкцию костной ткани, а также ассоциируется с более высокой воспалительной активностью заболевания по сравнению с АЦЦП. Среди серонегативных по РФ и АЦЦП пациентов АМЦВ обнаруживаются в 25% случаев при пороге определения 20 МЕ/мл и в 20% — при 30 МЕ/мл, а повышение диагностического порога позволяет повысить диагностическую специфичность метода до 90%. Сочетанное определение АМЦВ и АRA33 целесообразно использовать на втором этапе серологического обследования при подозрении на дебют РА и получении отрицательных результатов исследования АЦЦП и РФ.

Антифилаггриновые антитела связываются с антигенными мишенями, содержащими цитруллин. К мишеням относятся филаггрин, виментин, Sa-антиген, антитела к которому также причисляют к семейству антифилаггриновых антител. В качестве основного индуктора последних рассматривают a- и b-цепи деиминированного фибрина, которые накапливаются в воспаленной суставной полости. Наличие цитруллинированных белков особенно характерно именно для синовита при РА, где они выступают в качестве основной мишени антифилаггриновых антител. Имеют место линейные иммунодоминантные пептиды филаггрина, содержащие цитруллн. За счет замены серина на цистеин выделен циклический цитруллиновый пептид, более точно отражающий конформационную структуру нативного белка. У больных РА при сравнении РФ и АЦЦП отмечается, что в случаях наличия последних заболевание протекает с большей степенью активности, у них чаще отмечаются системные висцеральные проявления и ревматоидные узлы. Степень функциональной недостаточности суставов коррелирует с титрами антикератиновых антител. При наличии хотя бы одного из изученных типов аутоантител, специфичных для РА, распространенность тяжелого деструктивного процесса составляет 40%, а в у остальных пациентов – 10%.

Привлекают внимание нарушения пуринового обмена при РА. Разработаны даже математические модели дисметаболизма пуринов у такой категории пациентов. Гиперпуриновая диета является фактором риска РА. Развитие гиперурикемии и признаки кристаллиндуцированного воспаления, вызванного мононатриевым уратом, являются довольно частым проявлением РА. В синовиальной среде суставов таких больных регистрируется высокое содержание мочевой кислоты, откладываемые соли уратов способны стимулировать активацию индуцибельной NOS и ядерного фактора kB, а также продукцию синовиальными макрофагами ММП9 (желатиназы-В).

Метаболит пуринового обмена мочевая кислота (МК), трансформируюсь в аллантоин, в артикулярных тканях заменяет предсуществующие прооксидантные эффекты на антирадикальные. Механизм развития гиперурикемии при РА сложен и остается полностью неизученым, но асимптоматическая гиперурикемия является фактором риска тяжелого течения болезни. Гиперурикемию считают клинико-биохимическим проявлением декомпенсированного нарушения пуринового обмена. К ней относят уровень МК в крови у мужчин >420 мкмоль/л и у женщин >360 мкмоль/л. Стойко повышенный уровень урикемии регистрируется у 5-10% людей, а гиперурикозурия (>600 мг/сут) наблюдается до 20% от численности популяции. Основными источниками биосинтеза пуриновых нуклеотидов являются фосфорибозилпирофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота. Метаболизм ее осуществляется путем расщепления на гипоксантин, ксантин и МК. Обратное угнетение фосфорибозилпирофосфата и гипоксантина под действием гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы с образованием инозиновой кислоты и других производных нуклеотидов поддерживает равновесие этой биохимической системы. Трансформацию гипоксантин в ксантин и потом в МК катализирует ксантиноксидаза (КО).

До 80% МК образуется в организме и только около 20% поступает с пищей в виде пуриновых оснований. У больных РА ежесуточно осуществляется обмен 50-70% общего количества МК. Примерно 2/3 от общего пула МК выводится с мочой, 1/3 поступает в кишечник, где в результате бактериального уриколиза расщепляется до алантоина и углекислого газа. Процесс уриколиза происходит также, но в меньшей степени, в печени, легких и почках под влиянием пероксидазы и цитохромоксидазы. Существует циркадный биоритм синтеза МК – максимальный уровень ее наблюдается в период с 6 до 10 часов (показатели урикемии при этом увеличиваются в среднем на 25-30 мкмоль/л), а минимальный – ночью. Эти колебания обусловивают усиленный распад нуклеотидов с повышенной продукцией МК и одновременным увеличением реабсорбции уратов в почечных канальцах. МК почти полностью выводится почками и лишь незначительное количество экскретируется с потом, мокротой, кишечным соком и желчью. В физиологических условиях процессы синтеза и утилизации МК являются сбалансированными, благодаря чему ее концентрация в крови и тканях поддерживается на относительно постоянном уровне. Кратковременное физиологическое повышение урикемии вводит в действие механизмы, усиливающие экскрецию МК почками или кишечником.

КО непосредственно участвует в синтезе МК. Высокую активность этого фермента у больных РА определяют в печени, селезенке, слизистой оболочке тонкой кишки, почках и мозгу. Индукторами активности КО при РА являются интерферон и молибдаты: интерферон обусловливает экспрессию генов, кодирующих синтез КО, а Мо активирует собственный фермент. Суточная потребность организма здорового человека в Мо, необходимая для физиологической активности КО, составляет примерно 1-2 мг. Менее значительными активаторами КО являются аскорбиновая кислота и глутатион. Вольфрам наоборот, необратимо угнетает активность энзима. КО и индуцибельная NOS участвуют в образовании супероксида и пероксинитритов, которые при РА способны повреждать нуклеиновые кислоты, белковые молекулы клеточных мембран, потенцировать процессы апоптоза. Высокая активность КО регистрируется при РА и экспериментальном адъювантном артрите у крыс. КО у таких больных стимулирует продукцию тиоредоксинредуктазы и перекиси водорода в синовиоцитах, а значит усиливает процессы свободнорадикального окисления. По нашим данным, повышение активности прооксидантной КО в легочном сурфактанте при РА определяет развитие у пациентов гипертензии в малом круге кровообращения. Известны изменения активности и других ферментов пуринового обмена при РА, таких как пуриннуклеотидфосфорилаза, ксантиндезаминааза, аденозиндезаминаза (АДА), 5-нуклеотидаза (НТ) и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. Существуют определенные корреляционные связи между активностями в крови и тканях больных РА перечисленных энзимов.

АДА и ее отдельные изоформы (А1, А2) у больных РА усиливают иммунный дисбаланс. Достоверная активация АДА в сыворотке крови присуща АДА-А2, что четко коррелирует со степенью активности патологического процесса. При этом энзимная активность АДА, НТ и пуриннуклеотидфосфорилазы в лимфоцитах подавляется, а ее возрастание регистрируется в синовие, синовиоцитах, мононуклеарных и полиморфноядерных клетках суставного ликвора, причем активность фермента в артикулярной среде существенно выше, чем в крови (в первую очередь сказанное касается АДА-А1), больше при РА по сравнению с пациентами, страдающими остеоартритом. Гиперактивность АДА присуща и больным ювенильным РА. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2 Страница 3 Литература