Рекомендации по лечению РА

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

В 2013 году рабочей группой Европейской противоревматической лиги (EULAR) были сформулированы 14 новых рекомендаций по лечению больных РА. Экспертами принято решение об исключении из рекомендаций 2010 года потенциальной возможности применения «…азатиоприна, циклоспорина-A и циклофосфамида». Кроме того, из перечня рекомендаций был удален пункт «…пациенты, ранее не получавшие БПРП, с неблагоприятными прогностическими маркерами, могут быть кандидатами для получения комбинированной терапии метотрексатом и биологического агента». Ниже приведены основные пункты обновленных рекомендаций по РА.

1. Терапию БПРП следует начать незамедлительно после установления диагноза РА. В отличие от рекомендаций 2010 года, термин «синтетический» перед БПРП опущен для того, чтобы подчеркнуть обобщенность данной рекомендации, сфокусированной, в частности, на важности максимально ранней диагностики РА и его надлежащего лечения сразу же после установления диагноза. Диагноз РА должен основываться на индивидуальном суждении врача относительно конкретного состояния у пациента в определенный момент.

2. Основная цель лечения — достижение ремиссии или низкой активности заболевания у каждого пациента. Основной целью данной рекомендации рабочая группа поставила имплементацию разработанных более строгих критериев ремиссии, поскольку определение ремиссии по интегральному показателю активности заболевания (DAS28<2,6) отмечено как недостаточно точное. Рабочая группа утвердила как альтернативную цель терапии — достижение низкой активности заболевания, особенно у пациентов, длительно страдающих РА, а таковых в повседневной клинической практике большинство. Функциональные и структурные исходы у пациентов с низкой активностью заболевания незначительно хуже, чем у пациентов в состоянии стойкой ремиссии, в то же время низкая активность заболевания ассоциируется со значительно более лучшими функциональными и структурными исходами, чем умеренная или высокая активность болезни соответственно.

3. При выраженной активности заболевания следует проводить регулярный мониторинг состояния пациента (каждые 1–3 месяца): при отсутствии улучшения максимум через 3 месяца после инициации терапии, или если цель не была достигнута через 6 месяцев, терапию следует корригировать. Основная или альтернативная цели лечения (ремиссия либо, по крайней мере, низкая активность заболевания) должны быть достигнуты в течение 6 мес, а не обязательно на протяжении первых 3 мес. Обозначенный 3-месячный период рассматривается исключительно для оценки тенденции в сторону улучшения статуса, а как минимум снижения активности заболевания с высокой до умеренной или минимальной. При отсутствии улучшений по показателям активности заболевания через 3 месяца от момента инициации терапии и при условии, что терапия уже была оптимизирована для достижения максимальной эффективности, текущий режим лечения маловероятно приведет к достижению цели терапии на протяжении последующего года, поэтому его следует пересмотреть. Максимальный эффект лечения подразумевает применение оптимальной дозы метотрексата в течение нескольких недель и поддержание максимальной дозы (25–30 мг еженедельно) в течение минимум 8 недель. При достижении улучшения через 3 месяца нужно учесть, что максимальная эффективность у многих пациентов при использовании большинства стратегий лечения будет заметна только через 6 месяцев. Данный факт касается всех типов лечения, включая большинство биологических агентов. Поэтому динамику изменения показателей активности заболевания от инициации терапии и до 6 мес следует учитывать у каждого пациента при принятии окончательных решений относительно дальнейшей терапевтической стратегии.

4. Метотрексат должен быть частью первичной стратегии лечения у пациентов с активным РА. Результаты систематического обзора данных литературы подтвердили, что МТ — это высокоэффективное средство как для монотерапии, так и для применения в комбинации с ГКГ, с другими БПРП и поэтому продолжает оставаться основным средством для лечения больных РА. При условии применения монотерапии, с/без ГКГ метотрексат эффективен у пациентов, ранее не принимавших БПРП, что у 25–50% пациентов с ранним РА приводит к низкой активности заболевания или достижению ответа по критериям АCR70. Данный принцип сочетает три аспекта: 1) подразумевает, что метотрексат может применяться в комбинации с другими средствами (ГКГ, другими БПРП); 2) указывая на «активное заболевание» (по индексам клинической активности о некоторые пациенты с более низкой активностью процесса (определенной как CDAI≤10, DAS28<3,2, SDAI≤11) могут не нуждаться в назначении метотрексата и могут получать альтернативные БПРП; 3) касается пациентов, ранее получавших лечение другими БПРП, которым метотрексат должен быть назначен в оптимальной дозе и на определенный период до переключения на более интенсивные схемы терапии. Важным аспектом назначения метотрексата является использование оптимально эффективной дозы, сочетанное применение фолиевой кислоты и понимание того факта, что максимальный эффект от метотрексата достигается только через 4–6 месяцев. В этом отношении оптимальную дозу (≤25–30 мг/нед при условии дозозависимых побочных явлений) с приемом препаратов фолиевой кислоты следует поддерживать в течение минимум 8 недель.

5. В случаях противопоказаний к применению метотрексата (или ранней непереносимости), сульфасалазин или лефлуномид следует применять в рамках (первичной) стратегии лечения. Сульфасалазин и лефлуномид еще в рекомендациях 2010 года рассматривались как альтернатива метотрексата, продемонстрировав клиническую, функциональную и структурную эффективность, подобную антагонисту фолиевой кислоты. Оптимальный терапевтический диапазон дозирования сульфасалазина составляет 3–4 г/сут в форме таблеток с кишечно-растворимым покрытием, а доза лефлуномида составляет 20 мг/сут. Отметим, что применение сульфасалазина считается безопасным в период беременности.

В предыдущих рекомендациях рассматривалась возможность применения инъекций препаратов золота в качестве альтернативы метотрексата. Хотя парентеральные формы солей золота обладают клинической, функциональной и структурной эффективностью, они применяются крайне редко. Поэтому, невзирая на установленную эффективность солей золота, принято решение переместить их со сравнительно значимого места в таблице БПРП у пациентов с РА.

Противомалярийные средства гидроксихлорохин и хлорохин, используют как в комбинированной терапии при РА, так и в качестве монотерапии у пациентов с относительно легкими формами заболевания. Невзирая на незначительную эффективность как БПРП, противомалярийные средства имеют ряд положительных качеств, в частности, хорошо влияя на метаболизм с возможностью применения в период беременности. Поскольку они не могут приостановить прогрессирование деструктивных изменений в суставах в той степени, как другие препараты, гидроксихлорохин и хлорохин используются относительно редко. Термин «ранняя непереносимость» метотрексата (в течение 6 недель) рассматривается с позиции наличия противопоказаний к применению, а не как неуспешность первой стратегии лечения.

6. У пациентов, ранее не получавших БПРП, вне зависимости от приема ГКГ, возможно назначение как монотерапии БПРП, так и комбинированного лечения. Комбинированная терапия может быть более эффективна по сравнению с монотерапией метотрексатом, а в некоторых исследованиях даже констатируется эффективность, подобная результатам применения биологических противоцитокиновых препаратов. Одно из важных условий комбинированной терапии БПРП – применение метотрексата как одного из обязательных ее компонентов.

7. ГКГ в низких дозах можно рассматривать в рамках начальной стратегии лечения (в комбинации с одним или несколькими БПРП) в течение максимум 6 месяцев, однако их дозу следует снижать сразу же после того, как это станет целесообразно с клинической точки зрения. Низкие дозы подразумевают дозу до 7,5 мг/сут по преднизолону или его эквиваленту. Вынесение ГКГ в отдельную рекомендацию связано с их доказанной способностью повышать клиническую, функциональную и структурную эффективность в комбинации с БПРП, причем эта комбинация имеет сопоставимую эффективность по сравнению с применением «ингибиторы TNFa+метотрексат». Поэтому ГКГ способны повышать эффективность БПРП, а при этом назначение гормональных средств в виде монотерапии не рекомендуется. Применение ГКГ рекомендуется как переходная терапия и ограничивается продолжительность их использования максимально 6 месяцев (в идеале доза снижается как можно раньше).

8. Если цель лечения не достигнута с помощью первой стратегии БПРП, при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов, следует перейти на другую стратегию. При наличии неблагоприятных прогностических факторов, требуется рассмотреть добавление биологических средств. Формулировка данного пункта подтверждает целесообразность стратификации факторов риска как важного аспекта терапевтической стратегии пациентов с РА. Эти факторы детально изучены и включают наличие: а) высокой активности заболевания; б) утоантител (РФ, АЦЦП); в) ранних деструктивных изменений в суставах. После стратификации у пациентов с низким риском неблагоприятного исхода РА следует назначать другую стратегию БПРП (в комбинации с ГКГ), а у пациентов с высоким риском – добавить биологические БПРП соответственно. Если изначально в качестве БПРП применялась монотерапия метотрексатом, после нее целесообразно перейти на другой БПРП или проводить комбинированное лечение, а если как первая стратегия проводилась комбинированная терапия БПРП, то как следующий этап у пациентов с низким риском неблагоприятного исхода рекомендуется комбинированное лечение с включением лефлуномида.

9. У пациентов с недостаточным ответом на метотрексат и/или другие стратегии БПРП, в комбинации с ГКГ или без них, биологические БПРП (ингибиторы TNFa, абатацепт, тоцилизумаб, ритуксимаб) следует принимать в комбинации с метотрексатом. Результаты прямого сравнительного исследования абатацепта и адалимумаба у пациентов с активным РА на фоне применения метотрексата демонстрируют сопоставимую эффективность и схожий профиль безопасности. Не следует отдавать предпочтение тому или иному биологическому агенту.

10. Если пациент достиг состояния устойчивой ремиссии после снижения дозы ГКГ, можно рассмотреть возможность снижения дозы биологических БПРП. У пациентов с установленным РА результаты клинических исследований свидетельствуют, что после прекращения приема ингибиторов TNFa у большинства возникает обострение, в то же время вероятность сохранения более устойчивого ответа повышается при приеме БПРП. 6-месячный индукционный режим применения адалимумаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ранним РА может быть достаточным для того, чтобы большинство больных сохранили низкую активность заболевания или ремиссию даже после прекращения приема ингибитора TNFa. Снижение дозы (но не прекращение приема биологического препарата) сопровождается сохранением благоприятных исходов.

В представленном обзоре рекомендаций EULAR 2013 года описана текущая ситуация в области лечения больных РА. Обновленные рекомендации – синтез доступной информации, сфокусированной на эффективности и безопасности рассмотренных лекарственных средств, с включением отдельных фармакоэкономических аспектов, направленность которых – оптимизация терапевтической стратегии, способствующая благоприятному исходу для пациентов.

Длительная терапия больных РА метотрексатом способствует появлению у них интерстициальных изменений со стороны легких. В контексте осложнений терапии метотрексатом описаны развитие лимфопролиферативных расстройств и прогрессирующего ретроперитонеального фиброза (болезни Ормонда). В процессе 6-месячного исследования не было выявлено каких бы то ни было признаков ухудшения функций почек и печени у больных РА на фоне комбинированной терапии «метотрексат+мелоксикам», хотя давно считается, что длительный прием больными РА НПВП, особенно на фоне нефропатии, может вызывать усугубление тубулоинтерстициальных расстройств. В этой связи необходимо отметить, что у больных РА применение НПВП из группы ингибиторов ЦОГ2 в течение 38 месяцев никак негативно не сказывалось на величине скорости клубочковой фильтрации, оцененой по формуле Кокрофта-Голта. Селективные ингибиторы ЦОГ2 (коксибы), в случаях их длительного применения у больных РА, в меньшей степени, по сравнению с неселективным диклофенаком, негативно воздействут на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. К грозным осложнениям цитотоксической иммунодепрессивной терапии РА относится активация латентно протекающих гепатитов В и С. Развитие гломерулонефрита или ускорение темпов предсуществующей такой патологии почек у больных РА возможно на фоне лечения D-пеницилламином. Сульфасалазин, используемый при РА, иногда может вызывать интерстициальное поражение легких с эозинофилией, а при биопсии легкого изменения напоминают саркоидоз. Имеются данные, что ингибиторы TNFa при лечении РА способны вызывать развитие злокачественных лимфом и гипернефром, увеличивать риск присоединения тяжелых инфекционных заболеваний вдвое, к которым относятся туберкулез легких и ХП. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница