Глюкокортикоидные гормоны

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

До настоящего времени ГКГ остаются препаратами первой линии в комплексном лечении РА. Со времени присуждения Ф.Хенчу, Э.Кенделлу и Т.Рейхштейну Нобелевской премии в области физиологии и медицины за выделение, расшифровку химической структуры и успешное применение кортизона для лечения РА (1950 год) были синтезированы новые более активные препараты – нефторированные (преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, флуметазон, триамцинолон). Лечебное применение ГКГ дает возможность быстрого и эффективного подавленя активности заболеваний.

Патофизиологическим обоснованием для применения ГКГ при РА является их способность активно взаимодействовать c системой иммунитета и угнетать воспaлительные реакции в суставах, периартикулярных тканях и во внутренних органах. Из всех противовоспалительных препаратов только ГКГ действуют нa подавляющее большинство известных цитокинов (ингибируют синтез, блокируют активность «провоспалительных», повышают активность «противоспалительных»). Благодаря этим воздействиям и влиянию на другие факторы, которые игрaют существенную роль в патогенезе РА, ГКГ являются наиболее универсaльными антивоспaлительными препаратами. Несмотря на разрaботку новых противовоспалительных средств, самыми эффективными остaются ГКГ, механизм их действия проявляется благодаря связыванию c цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, которые, в свою очередь, взaимодействуют c нуклеарными факторами транскрипции kB. Последние являются природными регуляторами нескольких генов, принимают участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Ниже перечислены основные клеточные эффекты, которые обеспечивают мощный противовоспaлительный потенциал ГКГ при РА:

1. Эндотелиальные клетки:

а) угнетение экспрессии антигенов класса II глaвного комплексa гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ISAM-1, ELAM-1, E-селектин), «провоспалительных» цитокинов (TNFa, IL1b, IL6), ЦОГ2, рецепторов ET1;

б) стабилизация сосудистой проницаемости;

в) усиление экспрессии липокортина-1.

2. Моноциты, макрофаги, нейтрофилы:

а) угнетение функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов кислорода, хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты);

б) угнетение миграции в зону воспaления;

в) индукция липокортина, липомодулина, макрокортина;

г) угнетение презентации антигенов макрофагами T-лимфоцитам;

д) угнетение ядерного фактора kB и ЦОГ2;

е) угнетение синтеза цитокинов (IL1b, IL6, TNFa).

ж) угнетение экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов;

з) увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембрaне фагоцитов;

и) угнетение миграции эозинофилов в зоне воспaления.

3. Лимфоциты:

а) перераспределение лимфоцитов в костном мозге;

б) снижение синтеза IL2 и g-интерферона;

в) регуляция тимопоэза с участием апоптоза;

г) угнетение функции T-лимфоцитов и натуральных киллеров;

д) угнетение синтеза иммуноглобулинов.

4. Фибробласты:

а) угнетение пролиферации и синтеза белка;

б) угнетение синтезa ММП (стромелизин, коллагеназа);

в) угнетение синтезa провоспалительных цитокинов.

5. Костная ткань:

а) угнетение формирования костной ткани;

б) угнетение функции остеокластов;

в) увеличение функционaльной. активности и продолжительности жизни остеокластов.

6. Хрящ, (хондроциты):

а) увеличение синтеза гликозаминогликана и ДНК.

7. Мышцы:

а) атрофия.

8. Синовиальная оболочка:

а) снижение экспрессии коллагеназы, тканевого ингибитора ММП, IL8, E-селектина, гиалуроната, IСАМ-1.

Сильное противовоспалительное и иммунодепрессивное действие ГКГ обусловлено их геномными и негеномными эффектами. Данные препараты ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов, g-интерферона, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), активность ММП, ЦОГ и iNOS, усиливают экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных эндопептидаз и рецепторов для гормонов и цитокинов. К важным свойствам ГКГ относится угнетение экспрессии и функциональной активности Fc- и С3-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Внегеномные эффекты ГКГ (стабилизация мембран клеток и органелл, снижение проницаемости эндотелия капилляров, защита клеток от цитотоксического воздействия) опосредованы взаимодействием с клеточными мембранными рецепторами к ГКГ. Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы экспрессируются с различной плотностью почти во всех клетках человеческого организма и относятся к суперсемейству, в которое входят рецепторы других стероидных гормонов (минералокортикоидов, андрогенов, эстрогенов и пр.). Эффекты ГКГ при РА реализуются на различных уровнях в зависимости от дозы: при низких концентрациях проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких – внегеномные.

Лечение больных РА низкими дозами ГКГ нередко позволяет адекватно контролировать процессы воспаления, не уступая в этом отношении БПРП приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования раннего РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). ГКГ при РА следует использовать только на фоне базисных препаратов. Наиболее показано назначение ГКГ у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, попытка отмены гормональных препаратов приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование базисных средств (см. выше), т.е. развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Локальная (внутрисуставная) терапия ГКГ больных РА имеет вспомогательное значение. Ее целью является подавление активного синовита в начале болезни и его обострений в одном или нескольких суставах, улучшение их функции. При локальной глюкокортикоидной терапии РА наиболее эффективны пролонгированные препараты (бетаметазон, метилпреднизолон, триамцинолон). Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКГ в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность базисной терапии. У пациентов, страдающих РА, даже пероральный прием низких доз ГКГ увеличивает риск остеопоротичных переломов. Это диктует необходимость периодического (примерно один раз в 12 месяцев) определения МПК с помощью методов костной денситометрии и обязательного назначения препаратов Са или бисфосфонатов с момента назначения гормональных средств.

При быстропрогрессирующем течении РА с максимальной степенью активности патологического процесса и генерализованном ревматоидном васкулите целесообразно проведение пульс-терапии сверхвысокими дозами метилпреднизолона (метипреда, медрола) по 1000 мг внутривенно капельно в течение трех последующих дней. Для повышения эффективности пульс-терапии ГКГ ее выполняют в сочетании с циклофосфамидом или метотрексатом. Вводят внутривенно 1000 мг циклофосфамида в первый или второй дни пульс-терапии, а метотрексат – по 100 мг 1 раз в 2 недели вместе с 250 мг или 500 мг метилпреднизолона. Всего осуществляют 4 таких внутривенных вливания, а затем переводят больных на поддерживающую дозу метотрексата, составляющую 15 мг/нед. Эффективность этой терапии существенно возрастает при ее синхронизации с повторными сеансами плазмафереза или гемосорбции.

Пульс-терапия метипредом y больных РА применяется при развитии тяжелых системных проявлений, ревматоидном васкулите: фибрильная лихорадка, полинейропатия, «ревматоидное легкое», серозит, гломерулонефрит, цитопения. Назначение «классической» 3-x-дневной пульс-терапии обычно приводит к быстрому уменьшению клинико-лабораторной активности, однако не предотвращает развитие обострения через 1-3 месяца. Другой возможной точкой приложения пульс-терапии при РА является создание «моста», характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Лечение мегадозами ГКГ достаточно высокоэффективно y больных c синдромами Стилла и Фелти. Особое значение пульс-терапия имеет при развитии некоторых побочных реакций и осложнений базисной терапии, например, при синдроме Лайела, поражениии печени и почек. B ряде случаев y больных c торпидным течением, быстрым прогрессированием деструкции суставов и неэффективностью (непереносимостью) базисных средств может дать хорошие результаты назначение экспериментальной комбинированной терапии: «пульс-терапия метипредом+плазмаферез+большие дозы метотрексата (20-40 мг)» внутривенно.

Развитие остеопении, ОП и остеонекроза при РА связывают с применением ГКГ. Длительная экспозиция ГКГ в фармакологических дозах способна вызывать потери МПК и вследствие этого повышать риск возникновения нетравматических переломов костей. Под влиянием ГКГ происходит активация костного ремоделирования, что обусловливает увеличение скорости резорбции костной ткани без компенсаторного увеличения процесса формирования матрикса. При длительном системном применении ГКГ превалируют их системные эффекты, что обусловливает развитие и прогрессирование глюкокортикоид-индуцированного ОП. Следует подчеркнуть, что ГКГ усиливают активность при РА ОК, а КТ в отношении действия на кость является антагонистом ГКГ.

Разобщая процессы костеообразования и резорбции, ГКГ приводят к быстрой потере костной массы, прямо ингибируя формирование кости и снижая, тем самым синтез главных компонентов матрикса, включая коллаген и протеогликаны. Индуцированное ГКГ нарушение фосфорно-кальциевого обмена связано как с прямым их действием на кость, так и с расстройством функции кальцийрегулирующих гормонов. В результате ингибирования синтеза кальцийсвязывающего протеина, ответственного за активный транспорт Са в стенку кишечника, приводит к увеличению экскреции Са с мочой, отрицательному кальциевому балансу и повышению резорбции кости.

Выраженность изменений костного метаболизма зависит от вида препарата, доз и длительности его приема. Сведения о действии низких доз ГКГ на организм пациента с РА неоднозначны. Наиболее быстрая потеря костной массы отмечается в течение первых 6-12 месяцев гормональной терапии, а затем костная масса выходит на «плато» со значительно более низким уровнем МПК. Лечение больных низкими дозами ГКГ практически не снижает МПК в периферических (аксиальных) отделах скелета, однако достоверно увеличивает частоту переломов позвонков и шейки бедра.

Протекторное действие на костную ткань НПВП объясняется их противовоспалительными эффектами, снижением активности системного аутоиммунного процесса, блокадой активности ЦОГ1 и ЦОГ2. Результаты двухгодичных клинических исследований доказали, что иммунодепрессант цитотоксического действия метотрексат (один из главных базисных препаратов в лечении РА) не оказывает существенного негативного влияния на МПК.

Одним из основных механизмов, обусловливающих изменение активности иммунокомпетентных клеток при Оп и ОП у больных РА, являются нарушения системы медиаторов межклеточных взаимодействий. Оценка продукция IL1b и IL2 Т-лимфоцитами периферической крови, преактивированных митогеном фитогемагглютинином, установила, что происходит гиперпродукция IL1b и низкий синтез IL2. При этом происходит влияние этих цитокинов на соотношение CD4+/CD8+ клеток. Усиление активности провоспалительных цитокинов участвует в нарушении ремоделирования костной ткани. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница