Биологические базисные препараты

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Лечение больных РА антицитокиновыми препаратами основано на расшифровке роли TNFa, IL1b, IL6 в патогенезе заболеваний. При РА TNFa усиливает экспрессию молекул адгезии, Е-селектина посредством активации факторов транскрипции, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава. TNFa стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов, хемокинов, PgE2, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, NO, супероксидных радикалов, ММП, участвует в стимуляции неоангиогенеза и пролиферации фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса, индуцирует боль, лихорадку, мобилизацию кальция из костей, участвует в модуляции апоптоза. Известна способность TNFa привлекать в очаг воспаления остеокласты, что обусловливает генерализованную потерю костной массы. Такие биологические эффекты TNFa делают его важной мишенью для противовоспалительной терапии, поскольку этот цитокин определяет не только деструкцию хряща, потерю костной массы и повреж:ние периартикулярных мягких тканей, но и системные проявления заболеваний. TNFa-блокирующие препараты применяют у больных РА, неадекватно отвечающих на один или более болезньмодифицирующих средств, включая метотрексат. Лечение целесообразно назначать пациентам со стойко высокой степенью активности патологического процесса.

В лечении РА используются средства, воздействующие непосредственно на TNFa и на растворимые TNFa рецепторы. К ним относится инфликсимаб (ремикейд) – химерические IgG1 моноклональные антитела, которые на ¾ состоят из человеческого и на 25% мышиного белка. Препарат получают генноинженерным путем из линии рекомбинантных клеток в результате длительнного пассажа и перфузии. Мышиный фрагмент содержит место связывания TNFa, а человеческий обеспечивает эффекторные функции. Антитела инфликсимаба с высокой афинностью, авидностью и специфичностью связывают растворенный и мембраноассоциированный TNFa, вызывают лизис TNFa-продуцирующих клеток, ингибируют многие биологические эффекты цитокина. На фоне использования инфликсимаба снижаются концентрации в крови IL1b, IL6, растворимых форм молекул адгезии IСАМ-1 и Е-селектина, отражающие активацию сосудистого эндотелия. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют об угнетении экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии VCAM-1 на клетках воспалительного инфильтрата, уменьшении количества Т-лимфоцитов и миграции нейтрофильных гранулоцитов в полость суставов. Под воздействием инфликсимаба модулируется апоптоз синовиальных клеток, что сдерживает прогрессирование паннуса при РА. Вызываемое инфликсимабом снижение активности ММП, растворимых молекул адгезии sE-селектина и sICAM коррелирует со степенью подавления острофазового ответа. Под влиянием инфликсимаба происходит коррекция отклоненных функций генов Vb7 и Vb8 Т-клеточных рецепторов, а именно их нарушенное функционирование ассоциируется с предрасположенностью к воспалительным болезням суставов. Стратегия клинического применения инфликсимаба разработана с учетом иммуногенности моноклональных антител. Оптимально назначение инфликсимаба по 3 мг/кг массы тела в виде капельной внутривенной инфузии продолжительностью 2 часа. Введение препарата повторяют через 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель.

Еще одним анти-TNFa-препаратом является этанерцепт (энбрел). Этот генноинженерный белок получают соединением TNFa рецепторов с Fc-фрагментом молекулы IgG1, после чего он действует как экзогенный растворимый TNFa-рецептор, связывает и инактивирует молекулы TNFa. Этанерцепт применяют подкожно по 25 мг 2 раза в неделю, хорошо сочатается с гидроксихлорохином, сульфазалазином и метотрексатом. Интраартикулярное введение этанерцепта по эффективности может быть альтернативой внутрисуставному введению ГКГ. Больным, нечувствительным к инфликсимабу и этанерцепту, рекомедуются два разных пути проведения терапии: 1) ингибирование молекулы CTLA-4 абатасептом; 2) ингибирование количества В-лимфоцитов и повышение уровня активирующего фактора В-клеток ритуксимабом.

Препаратом полностью человеческих рекомбинантных моноклональных антител к TNFa является адалимумаб (хумира), лечение которым относительно безопасно и хорошо переносится больными, дает положительные результаты в случаях неэффективности других блокаторов TNFa при РА. На фоне терапии больных адалимумабом (но не в процессе применения этанерцепта) наблюдается угнетение продукции СРП, антинуклеарных антител, IL1b (но не IL12 и IL23), С-телопептида коллагена типа II (но не N-телопептида). К тому же, этот антицитокиновый препарат вызывает угнетение продукци АЦЦП, АКЛ и b2-гликопротеину. В процессе лечения адалимумабом возрастает активность в крови дипептидилпептидазы-IV, обладающей подавляющим действием в отношении эффектов провоспалительных молекул, а также антител к фосфоглюкозизомеразы, тогда как уровень антител к лактатдегидрогеназе и ФН не изменяется. При РА адалимумаб спустя 36 недель от начала лечения существенно уменьшает активность в крови ММП и содержание вазоэндотелиального фактора роста. После шести введений в организм препарата (т.е. спустя три месяца от начала лечения) восстанавливаются исходно высокие параметры в крови инсулиноподобного фактора роста-1, но отсутствует влияние на содержание миоглобина, ХС и ТГ.

У больных, получавших адалимумаб и этанерцепт, на всех этапах наблюдения снижение индекса активности заболевания DAS28 более выражено, чем в случаях применения инфликсимаба. При этом лучшие показатели в первые полгода отмечаются у пациентов на фоне лечения адалимумабом. Характер положительной динамики DAS28 в течение 12 месяцев также превосходит адалимумаб над этанерцептом. Умеренный и хороший ответ при лечении больных РА адалимумабом и этанерцептом примерно на 20% констатируется чаще, чем в результате применения инфликсимаба. Функциональное состояние больных по динамике индекса НАQ-DI, отражающего степень затруднения повседневной активности, преимущества констатируются у адалимумаба. При этом стоимость лечения инфликсимабом выше, чем затраты на использование адалимумаба и этанерцепта (вместе с сопутствующей терапией). Исследование DREAM тоже демонстрирует преимущества адалимумаба и этанерцепта перед инфликсимабом (меньшее число случаев обоснованного прекращения лечения и увеличения стартовой дозы препарата, более выраженное снижение активности заболевания и улучшение качества жизни), а также отмечается кумулятивно более выраженное клиническое улучшение (по динамике DAS28) после лечения адалимумабом по сравнению с этанерцептом. Адалимумаб высокоэффективен при непереносимости или отсутствии удовлетворительного ответа на этанерцепт и инфликсимаб, может с одинаковым успехом применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любым из распространенных базисных препаратов.

Новым препаратом из группы ингибиторов TNFa является цертолизумаба пэгол, который относится к человеческим моноклональным антителам, однако содержит не полное моноклональное тело, а только его Fab-фрагмент (антигенсвязывающий) и не содержит комплемент-связывающий Fc-фрагмент, который присутствует в комплексном антителе. Таким образом, за счет своей уникальной структуры цертулизумаба пэгол, в отличие от инфликсимаба и адалимумаба, не связывает комплемент. Цертулизумаба пэгол также не стимулирует дегрануляцию нейтрофилов и апоптоз моноцитов или лимфоцитов периферической крови человека in vitro. Важной особенностью цертулизумаба пэгол является то, что Fab-фрагмент моноклонального тела в его составе связан с полиэтиленгликолем, который существенно меняет фармакокинетику препарата.

Эффективность и безопасность цертулизумаба пэгол при РА изучались в международных рандомизированных клинических исследованиях RAPID-1 (52-недельное) и RAPID-2 (24-недельное), в которых изучалось применение препарата в сочетании с метотрексатом у больных активным РА с резистентностью к антагонисту фолиевой кислоты. Результаты применения цертулизумаба пэгол в исследованиях серии RAPID показали высокую стабильность ответа на лечение, быстрое развитие клинического эффекта и возможность прогнозирования ответа на терапию в течение первых 12 недель, а также низкую частоту локальных постинъекционных реакций.

Конъюгация Fab-фрагмента с полиэтиленгликолем в составе цертолизумаба пэгола позволила достичь повышения гидрофильности и биодоступности, а также повышения устойчивости к комплементу и нейтрализующим антителам. Полиэтиленгликоль активно связывает молекулы воды, что вызывает формирование «водного облака» вокруг модифицированной молекулы «полиэтиленгликоль-белок», поэтому пэгилированные белки слабо проникают в здоровые ткани и задерживаются в кровеносном русле, накапливаются в воспаленных тканях.

Цертолизумаба пэгол был одобрен для лечения РА в комбинации с метотрексатом в США и Европе в 2009 году. Применение пэгилирования увеличивает период полураспада молекулы и устраняет химерные Fc-части, что обусловливает отсутствие активации комплемента. Можно надеяться, что добавление полиэтиленгликоля будет способствовать более прочному соединению с меньшим количеством побочных эффектов, хотя это еще предстоит установить, действительно ли пэгилирование предоставляет эти преимущества в реальной клинической практике.

Результаты исследования RAPID-1 показали высокую эффективность лечения комбинацией метотрексата и цертолизумаба пэгола в обеих дозировках – по 200 мг и 400 мг, существенно превосходящую монотерапию метотрексатом. В исследовании RAPID-2 к 24-й неделе лечения 20% улучшение по критериям ACR в группах «метотраксат+цертолизумаба пэгол» 200 мг и «метотраксат+цертолизумаба пэгол» 400 мг и в группе монотерапии метотрексатом было достигнуто в 57%, 58% и 9% случаев. Цертолизумаба пэгол продемонстрировал высокую эффективность при РА, сопоставимую с таковой у других ингибиторов TNFa, и удовлетворительную переносимость. В двух последовательных исследованиях RAPID выявлены следующие положительные моменты применения цертолизумаба пэгол: высокая стабильность ответа на лечение, быстрое развитие клинического эффекта и возможность прогнозирования ответа на терапию в течение первых 12 недель, низкая частота локальных реакций после инъекционного введения.

Анти-В-клеточным препаратом, используемым в артрологической практике, является ритуксимаб (мабтера) – химерные моноклональные антитела к CD20+ антигену В-клеток. Выбор молекулы CD20+ в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В-лимфоцитов, которые в процессе созревания проходят несколько последовательных стадий, для каждой из них характерна экспрессия определенных мембранных молекул. Экспрессия CD20+ наблюдается на мембране ранних и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, ранних пре-В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез нормальных антител плазматическими клетками.

К механизмам действия ритуксимаба при РА относятся следующие: 1) ослабление антиген-презентирующей функции В-клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+-Т-клетками; 2) деструкция аберрантных ростковых центров (снижение образования аутоантиген-специфичных В-клеток памяти, плазмоцитов и синтеза антител); 3) истощение предшественников плазматических клеток (подавление синтеза антител и образования иммунных комплексов); 4) модуляция активности других аутореактивных клеток. Сказанное позволяет рассматривать ритуксимаб как высокоэффективный биологический препарат. При этом повторные курсы терапии ритyксимабом столь же эффективны, как и первый, а терапевтический эффект первого курса сохраняется в среднем 40-50 недель. Применение ритуксимаба у больных перечисленными артритами позволяет максимально индивидуализировать их лечение и тем самым повысить эффективность и безопасность фармакотерапии в целом. На фоне повторных курсов ритуксимаба не отмечается нарастания частоты побочных эффектов.

По сравнению с ингибиторами TNFa, ритуксимаб имеет более благоприятный профиль безопасности. Незначительные инфузионные реакции (артериальная гипо- или гипертензия, диспептические расстройства, кожная сыпь, лихорадка, заложенность носа и першение в горле) отмечаются у 30-35% больных при первой инфузии. Уже вторая инфузия и следующие курсы переносятся больными лучше. В целях профилактики и уменьшения выраженности инфузионных реакций рекомендуется перед каждым введением ритуксимаба проводить внутривенную премедикацию 100 мг метилпреднизолона и каким-либо антигистаминным препаратом. Несмотря на значительное снижение циркулирующих В-лимфоцитов после инфузии ритуксимаба, не наблюдается сколько бы то ни было существенного снижения продукции иммуноглобулинов, что объясняется наличием значительного количества долгоживущих плазматических клеток.

В клинической ревматологии накоплен опыт применения у больных РА двух представителей моноклональных антител против антигена CD20+ — ритуксимаба и офатумумаба. Несмотря на то что ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения при РА, в качестве ожидаемых кардиоваскулярных побочных эффектов обычно отмечают артериальную гипертензию, впервые выявленную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, различные нарушения ритма сердца и внезапную сердечную смерть. Кроме того, ритуксимаб способен вызывать манифестацию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, являющейся потенциально фатальным заболеванием. Существуют сведения о том, что ритуксимаб обладает способностью к реверсии дисфункции эндотелия артерий за счет эффективной супрессии провоспалительной активаци.

Офатумумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом против мембранного проксимального эпитопа молекулы антигена CD20+. Установлен достаточно благоприятный терапевтическмй потенциал офатумумаба у больных РА, не отвечающих на метотрексат или другие биологические болезньмодифицирующие препараты. В отличие от ритуксимаба, офатумумаб не демонстрирует клинически значимого повышения риска возникновения кардиальных осложнений. Среди побочных эффектов чаще всего отмечают лихорадку, нейтропению, анемию, диарею, усталость, кашель и пневмонию. Тем не менее, в ряде исследований установлена способность офатумумаба повышать риск впервые выявленной артериальной гипертензии.

При РА в зоне воспаления суставов образуются эктопические ростковые лимфоидные структуры, состоящие из агрегатов Т- и В-лимфоцитов. При этом клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку (синовиоциты, дендритные и др.), синтезируют факторы, влияющие на выживаемость, функциональную активность и миграцию В-клеток. К ним относятся фактор, активирующий В-клетки (BAFF), лиганд, индуцирующий пролиферацию (APPRIL), CTХ лиганды хемокинов (12 и 13) и лимфотоксин-b, интерферон-g, IL5 и IL15, TNFa. Наиболее сильной антигенпрезентирующей способностью обладают В-лимфоциты, синтезирующие РФ, которые могут презентовать иммунные комплексы Т-лимфоцитам, независимо от типа антигена. Все это делает В-клетки перспективными терапевтическими мишенями при РА. В процессе созревания стволовых клеток в плазматические, В-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20+ — клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для ранних и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, ранних преВ-, дендритных и плазматических клеток. Полагают, что истощение (деплеция) В-лимфоцитов под действием ритуксимаба реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплементзависимую клеточную цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза.

Согласно современным представлениям, Т-клетки также имеют фундаментальное значение в развитии РА, поэтому одним из важных направлений в лечении этого заболевания является подавление патологической активации Т-лимфоцитов. Установлено, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется, как минимум, два сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т-клеточных рецепторов с молекулами главного комплекса гистосовместимости, которые экспрессируются на мембране антигенпрезентирующих клеток (АПК), другой — за счет взаимодействия так называемых костимулирующих рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на АПК. Ключевой костимуляторный сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28+ на Т-лимфоцитах и СD80+/СD86+ на АПК. CD28+ постоянно экспрессируется на наивных CD4+ и CD8+ Т-клетках, а CD80+ и CD86+ — только после стимуляции АПК. При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, и прежде всего макрофаги. В отсутствие костимуляторного сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно отвечать на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимодействия CD28+–CD80+/CD86+ является CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) — рецептор для CD80+/CD86+, экспрессирующийся после активации АПК и взаимодействующий с этими лигандами с более высокой авидностью (примерно в 500–2500 раз выше), чем CD28+. Эта молекула рассматривается, как негативный регуляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т-клеток в процессе иммунного ответа.

Эти патогенетические данные послужили основанием для разработки нового препарата абатацепт, представляющего собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из двух компонентов — внеклеточного домена CTLA4 (сytotoxic T-lymphocyte-associated-4) человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1. Абатацепт обладает способностью к связыванию CD80+/86+ на поверхности антигенпрезентирующей клетки и, тем самым, ингибированию стимуляции CD28+ в отношении Т-клеток. Модификация Fc-фрагмента обеспечивает низкую способность абатацепта индуцировать комплементзависимые и антителозависимые клеточные цитотоксические реакции. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80+/86+, чем с CD28+, и блокирует активацию Т-клеток. Абатацепт подавляет развитие экспериментального артрита при введении препарата во время иммунизации животных коллагеном и замедляет прогрессирование артрита при введении на фоне его развития. Абатацепт одобрен в США и Европе еще в 2005 году для лечения РА у взрослых пациентов с неадекватным ответом на DMARDs или ингибиторы TNFa. Необходимо отметить, что существует относительно высокая частота возникновения нежелательных побочных эффектов препарата (>96%), среди которых инфекционные осложнения, гастроинтестинальные расстройства, кожная сыпь, повышение артериального давления.

Еще одним цитокином, обладающим плейотропным действием и играющим важную роль в патогенезе РА, является IL6. Он синтезируется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками и другими, участвующими в развитии воспаления, и проявляет широкий спектр провоспалительных биологических эффектов. IL6 осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: связывание с мембранным IL6-рецептором (мIL6Р) и транссигнализация (trans-signalling). При этом внутриклеточная часть мIL6Р не участвует в передаче сигнала. Для этого необходим другой белок — gp130 (IL6Р β-цепь, CD130+), который присутствует в клетках, не экспрессирующих мIL2. Наряду с мIL6Р существует растворимая форма рецептора IL6 (рIL6Р), которая образует комплекс с IL6, обладающий способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу активационного сигнала (транссигнализация). В то время как классические эффекты IL6 ограничены действием на клетки, экспрессирующие мIL6Р (гепатоциты, моноциты, макрофаги и некоторые субпопуляции лимфоцитов), транссигнализация позволяет IL6 активировать клетки, лишенные мIL6Р, но экспрессирующие gp130, в том числе синовиальные клетки. Это лежит в основе широкого спектра патологических эффектов IL6 при РА — лихорадки, повышения концентрации острофазовых белков, анемии, синтеза аутоантител, формирования паннуса и деструкции суставов, активации Th17-клеток.

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), которые связываясь с мембранными и растворимыми рецепторами IL6, ингибируют оба сигнальных пути IL6-зависимой клеточной активации. Тоцилизумаб — первый препарат, обладающий способностью подавлять IL6-зависимые воспалительные реакции, разрешенный к применению при заболеваниях человека. В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата. Тоцилизумаб в процессе монотерапии или в комбинации с метотрексатом демонстрирует превосходство в сравнении с изолированным использования метотрексата и способствовал статистически значимому снижению активности РА в течение 24 недель. Тоцилизумаб эффективен у пациентов с РА, не достигших адекватного ответа или прервавших лечение ингибиторами TNFa. В целом тоцилизумаб обладает благоприятным профилем безопасности при длительном применении. Наиболее частыми ожидаемыми негативными побочными эффектами являются инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и инфекции мочевыводящих путей, реже отмечается гепатоцеллюлярная дисфункция и нейтропения.

Существует тесная связь между нормализацией сывороточного уровня IL6 после лечения тоцилизумабом и клинической ремиссии. В III фазе исследования SATORI показано, что пациенты, достигшие нормализации сывороточного уровня IL6, достигли также DAS28-ремиссии. Нормализация уровня IL6 может быть адекватным маркером для выявления пациентов, которые могут остановить применение тоцилизумаба без риска активации заболевания. В трехлетнем расширенном исследовании SAMURAI у пациентов с ранним РА, получавших тоцилизумаб, установлено значительное торможение рентгенографической прогрессии. Более того, структурное прогрессирование суставов эффективнее подавлялось у пациентов, применявших тоцилизумаб в начале заболевания в качестве первого биологического препарата, чем у тех, кто вначале получал DMARDs. Раннее введение тоцилизумаба в лечении может быть более эффективным в предотвращении артикулярного повреждения. Результаты исследования LITHE с участием пациентов, имевших недостаточный ответ на метотрексат, также подтвердили возможность тоцилизумаба подавлять рентгенографическую прогрессию. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2