Базисные препараты

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Эффективная медикаментозная терапия заболеваний суставов – важнейшая проблема артрологии, поскольку применение современных антиревматических препаратов зачастую не дает положительных результатов и нередко приводит к многочисленным осложнениям. Фармакотерапия РА остается одной из самых сложных задач клинической медицины. Терапию таких пациентов следует проводить с учетом 3 основных принципов: 1) лечение должно основываться на обоюдном решении больного и врача; информирование пациента о рисках, связанных непосредственно с заболеванием, преимуществах достижения основных целей терапии, положительных и отрицательных сторонах тех или иных лекарственных средств чрезвычайно важен и должен возглавлять список рекомендаций; 2) при условии отсутствия квалифицированных ревматологов, существует необходимость в привлечении врачей других специальностей, имеющих знания стратегии лечения пациентов с РА, включая опыт назначения и мониторинг инновационными методами, ознакомленных с их потенциальными осложнениями; 3) в ряде случаев может возникнуть необходимость в мультидисциплинарной медицинской помощи, особенно при наличии сопутствующих заболеваний (например, сердечно-сосудистых осложнений или осложнений, связанных с терапией).

РА влечет значительные личные, социальные и медицинские затраты, которые необходимо учитывать врачу, занимающемуся лечением таких пациентов. Рядом исследований неоднократно подтверждалась экономическая эффективность современных видов лечения на отдаленные проявления, исходы РА, скажем, потребность в эндопротезировании суставов. Таким образом, на врача возлагается частичная ответственность экономических аспектов выбранной терапевтической тактики, а также ее эффективности и безопасности как в кратко-, так и в долгосрочной перспективе. Именно учет фармакоэкономических составляющих может стать определяющим после выхода на рынок биологических агентов.

Прогресс в лечении больных РА связан с реализацией современных возможностей молекулярной биологии, иммуногистохимии, иммунофармакологии и использованием результатов проведенных согласно принципам доказательной медицины многоцентровых, рандомизированных, контролируемых исследований по изучению эффективности основных базисных противоревматических препаратов (БПРП). Современная стратегия базисной терапии больных РА предполагает реализацию следующих принципов: а) раннее, в течение первых трех месяцев назначение болезньмодифицирующих антиревматических средств; б) продолжение лечения на протяжении всего заболевания; в) использование «пилообразной» схемы применения многих медикаментозных средств либо последовательно, либо в комбинации из-за развития вторичной резистентности. Реализация такой терапевтической парадигмы требует постоянного расширения спектра болезньмодифицирующих и болезньконтролирующих препаратов, уменьшения времени наступления клинического эффекта, увеличения периода их эффективности, снижения частоты и выраженности нежелательных проявлений, обеспечения надежного мониторинга относительно развития побочных эффектов.

БПРП позволяют управлять течением РА, но не излечивают болезнь. По этой причине при достижении контроля над активностью заболевани прием препаратов должен продолжаться в поддерживающей дозе неопределенно длительное время. Прерывание базисной терапии может обусловить обострение РА, а повторное назначение того же препарата, как правило, уже неэффективно. Принятое ранее понятие некой «достаточной дозы» и «дозы насыщения», после достижения которой препарат отменяли, утратило свое значение. Современные принципы лечения РА предполагают более раннее и постоянное использование БПРП, чем следовало из тактики «терапевтической пирамиды». Как только достигнутый положительный эффект снижается, базисный препарат заменяют или добавляют новое лекарственное средство. Только такая стратегия, которую по ее графическому изображению называют «зубьями пилы», способствует достижению улучшения результатов лечения. Необходимость пилообразной cтратегии связана с проблемой развития вторичной рефрактерности к лекарственным средствам.

Эталоном базисной терапии РА является антагонист фолиевой кислоты метотрексат, блокирующий дигидрофолатредуктазу, которая участвует в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), нарушает синтез ДНК на этапе метилирования уридина, вызывает обратимое конкурентное ингибирование тимидинсинтетазы. Препарат влияет на гyморальное и клеточное звенья иммунитета. В клетке метотрексат подвергается полиглютаминированию с синтезом биологически активных метаболитов, которые в отличие от самого метотрексата угнетают не только дегидрофолатредуктазу, но и так называемые «дистальные» фолатзависимые ферменты. Угнетением активности дегидрофолатредуктазы обусловлено антипролиферативное действие метотрексата, что наблюдается при назначении его в сверхвысоких дозах. Использование препарата в низких дозах, недостаточных для подавления активности этого фермента и не обладающих антипролиферативным эффектом, способствует воздействию полиглутаминированных производных. Противовоспалительный эффект метотрексата определяется внутриклеточным накоплением 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, образующегося в результате блокирования одним из полиглутаминированных производных метотрексата фермента трансамилазы, что приводит к высвобождению аденозина, который связывается со специфическими аденозиновыми рецепторами второго типа (А2). Аденозин подавляет агрегацию тромбоцитов, модулирует иммунные и воспалительные реакции.

Каждый второй больной принимает препарат в среднетерапевтических дозах (7,5-10 мг/нед) более 3 лет, что существенно больше, чем время эффективного воздействия других базисных средств. Прекращение лечения метотрексатом чаще связано с развитием побочных эффектов, чем с неэффективностью лечения. Больным, которым противопоказано лечение метотрексатом, не ответившим на агрессивное лечение одним или более болезньмодифицирующими препаратами, тем, у которых на фоне приема метотрексата до 25-30 мг/нед не наступило ремиссии или развились побочные эффекты, препаратами резерва могут быть биологические агенты. Метотрексат выпускают в виде таблеток, концентрата и лиофилизата для приготовления иъекционного раствора.

Метотрексат усиливает активность антикоагулянтов, что повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. На фоне метотрексаттерапии у больных РА возрастает в крови концентрация МК, что иногда требует дополнительного назначения урикодепрессантов (например, аллопуринола), но не урикозурических лекарственных средств (пробенецид, бензбромарон, бензйодарон и пр.), которые способных увеличивать риск развития нефропатии (интерстициального нефрита, мезангиального гломерулонефрита, мочекаменной болезни). Одновременный прием препарата с НПВП и сульфасалазином может усиливает токсичность метотрексата за счет его вытеснения из связи с альбуминами и/или снижения почечной канальцевой секреции.

К базисным средствам лечения РА относится сульфасалазин – конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих противовоспалительной и антимикробной активностью. Препарат нерастворим в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке. Большая его часть (90%) постyпает в толстую кишку, где под влиянием кишечных ферментов (азоредуктаз) происходит расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоry и сульфапиридин. Сульфасалазин обладает высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 3-5 часов, период полувыведения составляет 6-17 часов, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой в виде N-ацетилированного продукта, 50% - с каловыми массами. Сульфапиридин определяется в плазме крови через 4-6 часов, интенсивно метаболизируется в печени и экскретируется с мочой. Сульфасалазин практически не взаимодействует с другими лекарственными препаратами. Обсуждается вопрос о том, какой из компонентов сульфасалазина или только цельная молекула определяет эффективность препарата при артритах. В отличие от заболеваний кишечника, при которых противовоспалительную активность в первую очередь проявляет 5-аминосалициловая кислота, у больных РА более важное значение имеет сульфапиридин.

Сульфасалазин оказывает многочисленные системные и локальные (суставные) противовоспалительные и иммунные эффекты. Наиболее важным молекулярным механизмом действия сульфасалазина является ингибиция ядерного фактора kB, который играет существенную роль в реryляции синтеза многих цитокинов, принимающих участие в развитии иммунного ответа и воспаления. Эффективные противоревматические препараты (ГКГ, метотрексат, лефлуномид) проявляют противовоспалительную активность в определенной степени за счет ингибиции именно ядерного фактора kB. Такое действие оказывает только интактная молекула сульфасалазина, но не его составляющие (5-аминосалициловая кислота и сульфапиридин). Не менее важный механизм действия сульфасалазина обусловлен ингибицией синтеза основного медиатора воспаления при РА – TNFa посредством индукции апоптоза макрофагов. Сульфасалазин воздействует на процессы апоптоза за счет каспаза-3- и капсаза-8-зависимого расщепления U1-70K белка, что вызывает угнетение активации ядерного фактора kB, реryлирующего синтез TNFa и ряда антиапоптозных белков. Препарат в терапевтических концентрациях подавляет хемотаксис и пролиферацию эндотелиальных клеток, вызывает экспрессию молекулы клеточной адгезии рIСАМ-1, IL8 и МСР.

У больных РА по клинической эффективности сульфасалазин превосходит плацебо и не уступает препаратам золота, D-пеницилламину, лефлуномиду и метотрексату. Он также превосходит аминохинолиновые производные и азатиоприн. Действие сульфасалазина по сравнению с другими базисными противоревматическими пpeпаратами проявляется значительно быстрее. На фоне лечения сульфасалазином отмечается положительная динамика параметров, отражающих качество жизни пациентов и регрессия ревматоидных узелков. Препарат способен замедлять образование новых эрозий в суставах на протяжении трех лет наблюдения. Комбинированное лечение больных РА сульфасалазином (500 мг 2 раза в сутки), метотрексатом (7,5-17,5 мг в неделю) и гидроксихлорохином (200 мг 2 раза в сутки) более эффективно, чем терапия только метотрексатом или сульфасалазином в комбинации с гидроксихлорохином. У больных сравниваемых групп ремиссия патологического процесса достигается соответственно в 80%, 40% и 30% случаев.

На фоне лечения сульфасалазином больных констатируется достоверное снижение концентрации СРП в крови, что свидетельствует о способности препарата подавлять активность воспалительного процесса. Сульфасалазин уменьшает продолжительность и выраженности утренней скованности и интенсивность болевого синдрома. Применение препарата показано всем пациентам с недавно развившимся заболеванием, а также лицам с высокой активностью патологического процесса. При поражении позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений без лабораторных признаков активности РА лечение сульфасалазином нецелесообразно. На фоне лечения сульфасалазином наблюдается уменьшение числа отечных суставов, а также снижение общей активности заболевания.

В процессе терапии больных РА сульфасалазином относительно редко развиваются реакции гиперчувствительности, которые могут проявляться поражением кожи, печени и легких, агранулоцитозом и апластической анемией. К дозозависимым побочным эффектам относятся изменения со стороны пищеварительного тракта (анорексия, абдоминалгии, тошнота, рвота, диарея), центральной нервной системы (головная боль), крови (лейкопения, гемолитическая и мегалобластная анемия). У 2/3 от числа больных РА отмена препарата обусловлена поражением пищеварительного тракта и центральной нервной системы, у 5% - вследствие поражения кожи (зуд, крапивница, макулопапулезная и генерализованная сыпь). Чаще всего побочные реакции развиваются в первые 2-3 месяца от начала лечения сульфасалазином, но нередко они исчезают при снижении дозы препарата. Большинство пациентов лечение сульфасалазином переносят хорошо. Комбинированная терапия сульфасалазином с метотрексатом и гидроксихлорохином не coпровождается повышением частоты токсических реакций. Переносимость сульфасалазина у больных РА улучшается, если тщательно выполнять рекомендации, касающиеся тактики применения препарата: доза сульфасалазина у взрослых составляет по 1000 мг 2 раза в день во время еды (у детей – 50 мг/кг/сут); в течение 1-й недели необходимо использовать 500 мг/сут, 2-й – 1000 мг/сут, 3-й – 1500 мг/сут, а с 4-й – уже 2000 мг/сут. При появлении боли в горле, язв в полости рта, лихорадки и выраженной слабости препарат немедленно нужно отменить.

В качестве средств, направленных на раннее селективное подавление активации Т-лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток и снижение синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов, при РА используют антималярийные препараты, главным образом два синтетических 4-аминохинолиновых производных – хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил). Эти вещества имеют сходную структуру и различаются тем, что в боковой цепи молекулы хлорохина имеется этиловая группа, а в молекуле гидроксихлорохина – гидроксиэтиловая. Механизм действия аминохинолиновых препаратов при РА в значительной мере обусловлен их иммунными эффектами:

  • подавлением процессинга антигенов и аутоантигенов с представлением антигенных пептидов макрофагам CD4+-Т-лимфоцитами;
  • ингибицией пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогенами, активности естественных киллерных клеток;
  • угнетением синтеза IL1b, TNFa макрофагами и синтеза PgE2;
  • нарушением экспрессии рецепторов IL2;
  • блокадой синтеза ILa моноцитами и IL6 моноцитами и Т-клетками;
  • подавлением выработки g-интерферона Т-лимфоцитами;
  • снижением продукции IL6;

Кроме того, аминохинолины обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом и тем самым ингибировать высвобождение ферментов, угнетать хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов, уменьшать синтез ФГ и ФН. Гидроксихлорохин (плаквенил) оказывает умеренное иммуносупрессивное, специфическое и неспецифическое противовоспалительное действие при РА. Эффективность гидроксихлорохина связана с его способностью изменять активность ряда ферментов (фосфолипаза, НАДФ-цитохром C-редуктаза, холинэстераза, протеаза, гидролаза), стабилизировать мембраны лизосом, угнетать образование простагландинов, тормозить хемотаксис и фагоцитоз, оказывать влияние на продукцию цитокинов, в частности, IL1b. Препарат накапливается в высоких концентрациях в почках, печени, легких, селезенке, а также в меланин-содержащих клетках глаз и кожи, метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных соединений, очень медленно выводится с мочой из организма. При РА гидроксихлорохин назначают по 200-400 мг 2 раза в сутки. Необходимо отметить, что аминохинолины у больных РА могут вызывать тяжелые миопатии и офтальмопатии, что на практике ограничивает их применение.

В лечении РА редко используют препараты золота (Au). Хризотерапию (терапию солями золота) проводят в случаях неэффективности или непереносимости метотрексата, хотя иногда лечение начинают с препаратов золота. Au – химический элемент с уникальной стабильностью, не подвергается окислению при любой температуре. Существующие в настоящее время препараты Au содержат моновалентное Au, стабилизированное лигандами, содержащими S или P. Используются обычно в инъекциях Na ауротиомалат и ауранофин для перорального применения. Препараты Au (ауранофин, кризанол, ридаура, тауредон) раньше широко назначались при РА в качестве базисных средств. Они при парентеральном введении ослабляют артралгии и замедляют течение патологического процесса в суставах, в частности, костно-хрящевую деструкцию Росту популярности солей Au способствовала возможность их применения в течение длительного времени. Aуранофин дает незначительный эффект и действие при РА не отличается принципиально от эффектов НПВП, хотя токсичность значительно выше. Ауротиомалат и ауротиоглюкозу вводят внутримышечно в виде водорастворимых солей, содержащих 50% элементарного Au. Пероральный препарат ауранофин представляет собой производное тиоглюкозы с замещением молекулами Au (29% Au).

Соли Au связываются с транспортными белками плазмы на 95%, концентрируются главным образом в синовиальных мембранах, но попадают в печень, почки, селезенку, надпочечники, лимфатические узлы и костный мозг. После внутримышечного введения пиковая концентрация достигается спустя 2-6 часов. В течение недели выводится 40% лекарства (две трети с мочой и одна треть с калом). Через месяц после внутримышечного введения 50 мг препарата он на 80% выводится из организма. После перорального приема ауранофина всасывается только 25% дозы. Эпителий почечных канальцев имеет особое сродство к Au и хранит его частицы в течение многих лет после окончания лечения. При РА Au изменяет морфологию и функции макрофагов, ингибирует активности лизосомных ферментов и высвобождение гистамина из тучных клеток, инактивирует С-компонент комплемента, подавляет фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов, снижает количество циркулирующих лимфоцитов, угнетает высвобождение PgЕ2 из синовиаоцитов, а лейкотриенов В4 и С из суставных нейтрофилов.

Базисный препарат для лечения РА D-пеницилламин (купренил) является комплексообразующим соединением, обладающим противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью, создает хелатные комплексы с ионами As, Au, Ca, Co, Cu, Fe, Hg, Pb, Zn, при взаимодействии с аминокислотой цистеином образует дисульфид, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин. D-пеницилламин подавляет Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение ферментов из лизосом этих клеток, усиливает функции макрофагов, но обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. D-пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B6). После приема препарата внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет около 50%, а максимальная абсорбция наблюдается через 1,5 часа после еды. В течение суток выводится около 60% D-пеницилламина. При РА начальная доза препарата составляет 125-250 мг/сут, а затем (в случае хорошей переносимости) ее повышают на 125 мг каждые 1-2 месяца. Первые признаки лечебного эффекта отмечаются не ранее третьего месяца постоянного лечения. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2