НПВП

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Лечение болезней суставов немыслимо без использования НПВП – группы лекарственных средств разной химической структуры (преимущественно производных органических кислот), главным, но не единственным механизмом антивовоспалительного действия которых считается подавление синтеза простагландинов в различных тканях. НПВП также угнетают продукцию кининов, активных кислородных радикалов и других медиаторов воспаления, тормозят миграцию нейтрофилов, ферменты которых способствуют прямому повреждению суставных тканей, обладают антикоагулянтным эффектом. Одним из основных механизмов противовоспалительного действия НПВП можно считать стабилизацию мембран лизосом и торможение активности лизосомных ферментов. Эти препараты угнетают процессы ПОЛ, оказывая антиоксидантное действие.

В настоящее время разработано более 50 различающихся по химической структуре НПВП. Классификация НПВП по химической структуре представлена в табл. 15.2. Основные НПВП представлены салицилатами, неацетилированными салицилатами, фенаматами (понстал, мекломет, клотам), производными арилуксусной, пропионовой, индолуксусной, гетероарилуксусных кислот, пиразолонами, оксикамами и др. Благодаря своему анальгетическому и противовоспалительному действию НПВП приносят значительное облегчение больным РА.

Простагландины являются центральными паракринно-аутокринными медиаторами свертывания крови, иммунного ответа и воспаления. Эти эффекты опосредуются связыванием с G-цитоплазматическими (EPI) и ядерными (PPA, PPARa, PPAd) рецепторами, действующими напрямую как факторы транскрипции. Повышенный синтез простагландинов при РА способствует активации аденилатциклазы, росту продуции cAMP, снижению агрегационной активности тромбоцитов. Универсальным механизмом действия НПВП считается блокада синтеза ЦОГ (простагландин-эндопероксидсинтетазы) – ключевого бифункционального фермента, участвующего в регуляции синтеза простагландинов. Этот энзим состоит из трех независимых субъединиц: домена, напоминающего эпидермальный фактор роста, связанного с мембраной основного участка и ферментного домена. Особый интерес представляет открытие двух изоформ ЦОГ, играющих различную роль в регуляции синтеза простагландинов. ЦОГ1 является структурным ферментом, определяющим нормальные физиологические функции клеток (экспрессируется конститутивно), в то время как экспрессия ЦОГ2 усиливается под влиянием провоспалительных стимулов (экспрессируется индуцибельно). ЦОГ2 экспрессируется в центральной нервной системе в ответ на периферические раздражения и играет исключительную роль в процессах центральной медиации боли. Анальгезирующие и противовоспалительные свойства НПВП связаны в основном с подавлением активности ЦОГ2.

ЦОГ1 и ЦОГ2, несмотря на определенную структурную гомологию, функционируют как отдельные независимые ферментные системы, различающиеся по характеру регуляции экспрессии и локализации соответствующих генов. ЦОГ1 находится в эндоплазматическом ретикулуме, а ЦОГ2, кроме того, и в ядерной мембране. Обе формы ЦОГ используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов. Ядерная локализация ЦОГ2 позволяет ей взаимодействовать с ядерными простагландиновыми рецепторами и регулировать экспрессию клеточных генов. ЦОГ1 проявляет функциональную активность структурного фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении физиологической функциональной активности клеток.

 

Таблица 15.2. Классификация НПВП по химической структуре

А. Кислотные производные

1. Арилкарбоновые кислоты

производные салициловой кислоты (салицилаты)

производные антраниловой кислоты (фенаматы)

ацетилсалициловая кислота, бенорилат, дифлунисал, салицилат натрия, трисалицилат

меклофенамовая, мефенаминовая, нифлумовая, толфенамовая, флуфенамовая кислоты

2. Арилалкановые кислоты

производные арилуксусной кислоты

производные гетеро-арилуксусной кислоты

производные индолуксусной кислоты

производные арилпропионовой кислоты

аклофенак, диклофенак, фенклофенак, фентиазак

зомепирак, кеторолак, клоперак,

толметин, триметамин

ацеметацин, индометацин, сулиндак,

этодолак

ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пирпрофен, флюрбипрофен,

3. Эноликовые кислоты

производные пиразолона

оксикамы

азапропазон, оксифенилбутазон, фенилбутазон, фепразон

изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам

Б. Некислотные производные

буфексамак, набуметон, проквазон, тиармид, тиноридин, флурпроквазон, флуфизон, эпиразол

 

Индукция ЦОГ является компонентом координированного ответа организма на повреждение тканей почек. К другим компонентам этого процесса относятся фосфолипаза-А2, обеспечивающая высвобождение арахидоновой кислоты (субстрата для ЦОГ), липортина-1, подавляющего активность фосфолипазы-А2, и NO (стимулятора или ингибитора ЦОГ). К селективным ингибиторам ЦОГ2 относятся мелоксикам (мовалис), этодолак, набуметон, нимесулид (месулид), а к высокоселективным – препараты целекоксиб (целебрекс, рофикоксиб), флосулид и др. Селективностью в отношении ЦОГ2 определяется хорошая переносимость этих НПВП. С подавлением активности фермента фосфодиэстеразы-IV связано угнетение ЦОГ2-ингибиторами продукции свободных кислородных радикалов, блокирование ММП (протеогликаназы, коллагеназы), антигистаминный эффект.

Для того, чтобы отвечать критериям специфических ингибиторов ЦОГ2, НПВП должен обладать терапевтическими свойствами, сравнимыми со свойствами традиционных НПВП без заметного влияния на слизистую желудка и на ЦОГ1-опосредованную функцию тромбоцитов. Точная классификация ингибиторов ЦОГ имеет важное клиническое значение для определения их эффективности и токсичности. При использовании мелоксикама, нимесулида, коксибов у больных РА достигается наилучший противовоспалительный и анальгетический эффект на фоне существенного снижения числа случаев возникновения побочных действий, опасных для жизни (например, желудочных кровотечений). Селективные ингибиторы ЦОГ2 не оказывают влияния на фармакокинетику основного базисного средства метотрексата.

Кроме ЦОГ, НПВП обладают и другими точками приложения своего действия в организме. Таковыми являются синтез простагландинов, цитокинов и лейкотриенов, образование супероксидных радикалов, высвобождение лизосомных ферментов, активация клеточных мембран, агрегация нейтрофильных гранулоцитов, их адгезия и дегрануляция, функция лимфоцитов. Противовоспалительное действие НПВП реализуется за счет уменьшения проницаемости капилляров, стабилизации лизосом (препятствие выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство протеолитических ферментов), торможения выработки макроэргических соединений в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования (создание недостатка энергии), торможения синтеза и инактивации медиаторов воспаления, модификации субстратов воспаления (изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствуя вступлению их в реакцию с повреждающими факторами), цитостатического действия (торможение пролиферативной фазы воспаления).

Основными требованиями к НПВП при РА являются их эффективность и безопасность. Вместе с тем, даже кратковременный прием небольших доз НПВП может привести к развитию побочных эффектов. НПВП первых поколений способны были вызывать задержку воды и электролитов, гиперкалиемию, некроз почечных канальцев, межуточный нефрит и папиллярный некроз почек. Побочные действия при использовании НПВП наблюдались у 9% больных (гастропатии у 4%, артериальная гипертензия у 2%, поражение почек и кожная аллергия – соответственно у 1%). Индуцированная НПВП-гастропатия выявлялась у 70% от числа наблюдаемых больных, которые систематически принимали НПВП в течение 6 недель и более.

Активность НПВП в отношении ЦОГ1 по сравнению с ЦОГ2 объясняет вариабельность побочных эффектов НПВП при назначении их в дозах, рекомендованных для противовоспалительного лечения. Лекарственные препараты с самой высокой активностью против ЦОГ2 обладают выраженным противовоспалительным действием с небольшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. Среди ингибиторов ЦОГ1 суммарный индекс токсичности наибольший у пациентов, принимавших индометацин.

НПВП, используемые при РА, способны вызывать гипернатриемию. В большей или меньшей степени задерживают в организме Nа все группы препаратов, независимо от селективности действия в отношении ЦОГ1 и ЦОГ2. Высокий уровень Na под влиянием НПВП ведет к развитию артериальной гипертензии. В этих случаях параллельное использование ИАПФ дает слабый гипотензивный эффект, в отличие от блокаторов кальциевых каналов и диуретиков. Селективные ингибиторы ЦОГ2 больше, чем препараты арилуксусной кислоты (диклофенак) увеличивают уровень Na в крови. Вместе с тем, что первая группа НПВП (например, коксибы) задерживают этот химический элемент в организме менее существенно по сравнению с парацетамолом (ацетамифеном). Применение НПВП из групп оксикамов и коксибов за счет угнетения такого продукта арахидоновой кислоты, каким является простациклин, может вызывать развитие гиперкалиемии, а активация PgЕ2 способствует появлению высокой концентрации в крови Na. На фоне гипернатриемии селективные ингибиторы ЦОГ2 из группы коксибов вызывают дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных простагландинов в пользу первых.

Несмотря на проблемы, связанные с интерпретацией данных сравнительных клинических испытаний НПВП у больных РА, не вызывает сомнений тот факт, что терапевтический эффект разных НПВП примерно одинаков при соответствующем режиме дозирования. Однако впечатляет разница в индивидуальном ответе между отдельными больными (такие пациенты могут быть обозначены терминами «ответчики» и «неответчики» на лечение НПВП). Приблизительно 50% больных отвечают на первый назначаемый НПВП, 25% неответчиков отвечают на второй и 10% неответчиков – а на третий. Несмотря на общие физико-химические характеристики, существуют уникальные особенности у каждого НПВП, что может иметь клинические последствия. Ответ на НПВП зависит от режима дозирования препарата и это связано, прежде всего, с фармакокинетикой конкретного НПВП. Фармакодинамические особенности НПВП, его физико-химические свойства и механизм действия могут не совпадать с механизмами развития заболевания у конкретного больного.

Соотношение токсичность/эффективность («терапевтический индекс») варьирует среди НПВП, возможно, как следствие особенностей их физико-химических свойств. Более жирорастворимые НПВП легко проникают в центральную нервную систему, обеспечивая больший центральный эффект. Анальгетический эффект во многом связан с липофильностью НПВП. В то же время и такие побочные эффекты, как головная боль, депрессия, умеренные нарушения когнитивных функций более выражены у НПВП с преобладающей липофильностью и часто недооцениваются при назначении этих средств (зомепирак, ибупрофен, кетопрофен, толметин, флурбипрофен).

Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, то рН окружающей среды имеет значение для эффективного проникновения препаратов в клетку: чем более кислая среда, тем больше захват клеткой НПВП и потенциальные клеточные эффекты. Этот факт следует учитывать, рекомендуя прием таблетированных форм, поскольку кислотность желудочной среды существенно влияет на всасывание препарата. Одновременное назначение НПВП с антацидами приводит к снижению противовоспалительной эффективности. Что касается НПВП, покрытых кишечно-растворимой оболочкой (диклофенак, индометацин, кетопрофен и др.), то она сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке. Между тем кишечно-растворимая оболочка увеличивает время экспозиции НПВП в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии НПВП. Изменение таблетированной формы не снижает риск желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию. рH синовиальной среды у больных РА более кислая, чем рH крови или СЖ невоспаленных суставов. Можно ожидать, что эффективность большинства НПВП зависит от степени их концентрации в синовие.

Многие НПВП обладают особым физико-химическим свойством – имеют несколько изоформ. Этот феномен получил название хиральности, когда трехмерное репозиционирование дает возможность получить несколько форм одной и той же молекулы. Различают s- и R-изомеры, причем первые обладают всеми активными фармакологическими свойствами НПВП. Многие из НПВП являются рацематами (смесью из s- и R-изомеров). Напроксен является единственным из НПВП чистым S-изомером, фенопрофен и ибупрофен подвергаются инверсии неактивного R-изомера в активный S-изомер, этодолак и кеторолак имеют более низкую концентрацию в плазме актинного S-изомера и большую неактивного R-изомера. Чистые изоформы имеют большую водорастворимость, чем рацематы, поэтому они быстрее абсорбируются и соответственно оказывают быстрый анальгетический эффект.

Особое внимание обращается на препараты, способные снижать уровень кислотности желудочной среды: антагонисты Н2-рецепторов, антациды, ингибиторы протонной помпы повышают рH среды, тем самым снижают всасывание НПВП. Присутствие пищи в желудке повышает рH содержимого, тем самым уменьшая кислотность, что отражается на концентрации ионизированной формы НПВП. Достижение пика концентрации препарата при этом замедляется. Абсорбция изменяет скорость превращения неактивных R-изомеров НПВП в активные S-изомеры, а чем дольше неактивная форма находится в кишечнике, тем выше концентрация активной формы препарата в плазме крови. Следовательно, нужно отдавать предпочтение приему препарата во время или сразу после еды.

Характерной особенностью НПВП является способность активно связываться с альбумином (>90%). Несвязанная с альбумином плазмы часть является активной и определяет как терапевтические, так и токсические эффекты препарата. Очень высокое связывание с альбумином плазмы характерно для салицилатов, ибупрофена, напроксена. Любые состоянин, сопровождающиеся снижением количества альбумина или возможности связываться с ним, ведут к увеличению риска развития побочных эффектов. У больных РА с высокой степенью активности часто развивается гипоальбуминемия, что должно быть учтено при назначении НПВП. В комплексных схемах лечения часто используются препараты, конкурирующие за центры связыиания с альбумином, а это также может привести к увеличению концентрации несвязанной (свободной) фракции НПВП в крови.

Начало и продолжительность действия НПВП более тесно связаны с уровнем концентрации препаратов в СЖ. Оптимальная частота приема НПВП не всегда зависит от периода полужизни НПВП в плазме, а чаще от периода полужизни в синовие. Двукратный прием в течение суток диклофенака, ибупрофена, индометацина, кетопрофена столь же эффективен, как и более частый. Фармакокинетика НПВП в синовиальной среде суставов важна для определения тактики назначения препаратов.

Концепция механизма действия НПВП заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты данной группы лекарственных средств зависят от угнетения активности ЦОГ2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ1 (изоформ ЦОГ, регулирующих провоспалительные и цитопротекторные простагландины). Данная концепция является основой для разработки селективных ингибиторов ЦОГ2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ2. Имеются новые факты о роли ЦОГ1 и ЦОГ2 при РА, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП – ингибирование провоспалительных цитокинов, образования супероксидных радикалов, NO, активности фосфолипазы-С, ядерного фактора kB, участвующего в регуляции синтеза цитокинов и молекул адгезии.

Препараты с «балансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ1 и ЦОГ2 имеют преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ2, поскольку в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ2, но и ЦОГ1. К тому же, имеет место физиологическая роль ЦОГ2-зависимого синтеза простагландинов в овуляции, заживлении язв и эрозий верхних отделов желудочно-кишечного тракта, образовании вазодилататора и антитромботического соединения простациклина (PgI2) клетками сосудистого эндотелия. НПВП подразделяются на 4 группы:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах).

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).

3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ2 (мелоксикам, нимесулид).

4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ2 (коксибы).

 

Таблица 15.3. Характеристика НПВП

Препарат

Фармакокинетика

(минуты)

Диапазон доз

(мг/сут)

Аналгети-ческий

эффект (%)

Плохая

совместимость

с другими

препаратами

 

начало действия

период полу-выведения

 

Диклофенак

Ибупрофен

Кетопрофен

Лорноксикам

Мелоксикам

Напроксен

Нимесулид

Целекоксиб

30

30

-

-

30-45

-

-

120-180

60-120

72-126

 

180-300

1200

-

-

672

75-150

1200-2000

100-200

8-16

7,5-15

500-750

100-200

100-200

80-85

60-70

75-80

80-85

80-85

70-80

80-85

80-85

3, 5, 6, 7

2, 3, 4, 6, 7

2, 5, 6

2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

3, 5

2

 
 
 
 
 
 
 
 

 

1 – антидепрессанты, 2 – непрямые антикоагулянты, 3 – b-адреноблокаторы,, 4 – пероральные гипогликемические препараты, 5 – гипотензивные средства, 6 – диуретики, 7 – сердечные гликозиды.

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2