Глава 12. Ревматоидный артрит как микроэлементоз

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Уже в течение ряда лет обсуждается роль макро- и МЭ в развитии синовитов, повреждении суставного хряща и периартикулярных тканей. К тому же, указывается на неблагоприятное воздействие в отношении РА факторов внешней среды, в частности, загрязнение воздуха, почвы и воды тяжелыми металлами. Ранее в сыворотке крови и СЖ больных РА определяли уровни Ва, Be, Cd, Cs, Cu, La, Li, Mo, Rb, Sb, Sn, Sr, Tl и Zn. Оказалось, что содержание Cs в этих биологических жидкостях обратно коррелирует с активностью в них лактатдегидрогеназы, Cs, Rb, Sr – с концентрацией альбумина. Все изученные неорганические вещества не были связаны с наличием РФ и АЦЦП в крови, с параметрами лейкоцитов и эритроцитов, глюкозы, МК и СРП. Такие МЭ, как Cu, Se, Zn и Au у больных РА играют роль кофакторов, участвующих в процессах артикулярногго воспаления и функции иммунной системы, что позволяет путем введения в организм дополнительного количества этих МЭ управлять ревматоидным процессом. Известна роль тяжелых металлов в развитии фиброзирующего альвеолита при РА.

Металлические суставные протезы у пациентов с РА могут вызывать повышение концентраций в крови таких МЭ, как Co и Cr. При РА с протезами уровни Co, Cr и Мо в сыворотке крови не отличаются от таковых у неоперированных пациентов, но отмечается более высокое содержание Cr у больных женщин и Со у больных мужчин. Имплантанты суставов, содержащие Co, Cr и Mo, при РА могут вызывать местный усиленный синтез провоспалительного цитокина TNFa. У больных РА с протезом головки бедренной кости на 6 месяце после операции возникает увеличение в сыворотке крови концентрации Co и на 9 месяце содержания Cr, показатели которых постепенно приходят к исходному уровню спустя примерно 15 месяцев от момента трансплантации. Необходимо отметить, что какой-либо корреляции с параметрами системы иммунитета (число субпопуляций Т-лимфоцитов, IL4, g-интерферон) сдвигов в крови концентраций МЭ не отмечается.

Cо и Ni относятся к контактным аллергенам, поэтому наиболее интенсивно изучается их возможная роль в суставном воспалении после артропластики с использованием этих МЭ. In vitro почти 30% Т-клеток реагируют пролиферативным ответом на Со (но не на Ni), а такое действие нивелируется противофибробластными антителами. Суставные протезы, состоящие из Co и Ti, широко используются в ортопедической практике для лечения больных РА. Титано-кобальтовые протезы коленных суставов способны в СЖ активировать кислую фосфатазу и стимулировать продукцию провоспалительного IL1b.

Проведена оценка сравнительной токсичности As, Cd, Cr, Cu, Hg, Mn, Ni и других МЭ, доказана зависимоть ее характера и степени выраженности от других эндогенных факторов. Увеличенное содержание в организме Hg влечет за собой изменения концентраций Cu, Fe, Mn и Zn. Кадмиевый гипермикроэлементоз при РА зачастую сопровождается уменьшением концентрации в крови эссенциальных Fe и Zn.

Содержание МЭ в организме больных РА во многом обусловлено характером питания, которое в зависимости от сезона изменяет в крови уровни Cu и Fe, но не Zn. Отметим, что диета с повышенным содержание в пище Mn увеличивает параметры в организме Al, Co, Cr, Mo, V, Zn. Для РА повышенный уровень в питьевой воде Co, Li, Mn и V считается положительным фактором, а Cd, Sb и Zn – потенциально вредным, причем, Сo и Zn могут быть присущи обе роли. Al, Cu и Hg определяют вход Са в клетку, а подобным действием обладает также экзогенно вводимое в организм Au, что демонстрируется на больных РА. Al обладает прооксидантной активностью, а показатели Al и Cr в крови больных РА имеют прямые взаимоотношения с показателями ПОЛ, что может указывать на прорадикальный эффект данных МЭ.

Большая часть алюминиевых отложений содержится в костях, а следствием хронической интоксикации данным МЭ являются артриты, остеомаляция и остеодистрофия. Al, соединяясь с фосфатами, образует нерастворимые соли, препятствующие усвоению Р в кишечнике, что в итоге вызывает ОП. Al обладает провоспалительным действием со стимуляцией лизосомных ферментов и угнетением фагоцитарной активности клеток. В эксперименте на животных с адъювантным артритом показано, что Al, Cd и Hg (но не Cr) угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов.

Сейчас широко обсуждается роль Al в патогенезе РА, в чем немаловажное значение придается связи этого металла с фактором роста фибробластов b. При РА антагонистом Al может выступать галлий, обладающий противовоспалительным действием через угнетение IL1b. Уменьшение ионов Al в СЖ больных достигается комплексонным действием цитратов, тирозина и гистидина. Необходимо отметить, что гидроокись Al иногда может оказывать положительный клинический эффект при РА, корригируя функцию иммунной системы. Содержание Al в крови больных РА обычно повышается параллельно с увеличением синтеза продуктов арахидоновой кислоты, восстанавливаясь при этом на фоне НПВП. Следует подчеркнуть, что в экспериментах in vitro с синовиоцитами больных РА установлено, что соли Al не изменяют состояние циклооксигеназного и липоксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, не вызывают стимуляцию синтеза провоспалительных цитокинов (IL1b, IL6), но подавляют активность естественных киллерных клеток. Al в организме включается в трансферрин, связывает ферритин, занимает место Fe и нарушает его высвобождение, усугубляя окислительное повреждение суставных тканей. Уменьшение ионов Al в СЖ достигается комплексонным действием цитратов и намного более слабым эффектом обладают тирозин и гистидин.

Уровень Ва в сыворотке крови и суставном ликворе при РА повышается. Известно участие этого щелочно-земельного металла в формировании противопротромбиновых антител у больных РА с антифосфолипидным синдромом. Содержание Ве также возрастает в организме больных РА, причем имеют место прямые корреляционные связи между концентрациями данного МЭ в сыворотке крови и СЖ. Ве в тканях изменяет число клеток с рецепцией CD4+ и CD28+, активность g–интерферона, обладает прооксидантными свойствами, а также системным иммуновоспалительным и аутоиммунным действием с формированием гиперчувствительности замедленного типа и повышенным синтезом цитокинов. Следует отметить, что между концентрациями Ве и TNFa в крови достоверных корреляций не существует.

У практически здоровых рабочих, связанных с ванадиевым производством, интоксикация V способна вызывать интермиттирующие артриты и артралгии. Было установлено, что V у животных с коллагениндуцированным артритом угнетает активность ММП (коллагеназы, стромелизина), сопровождаясь уменьшением морфологических признаков синовита и уровня в крови ILb. Антагонистические свойства по отношению к V приписываются Se, синергизмом обладает Ti, а аскорбиновая кислота усиливает выведение избытка МЭ из организма. Известен провоспалительный эффект V за счет стимуляции синтеза некоторых цитокинов (IL1b, IL6, IL8, TNFa). Этот МЭ играет большую роль в регуляции внутриклеточной передачи сигналов и в углеводном обмене (уменьшает уровень гипергликемии). Показано, что при РА на фоне МС натриевая соль V вызывает гипогликемический эффект и угнетает инсулинорезистентность, что открывает хорошие перспективы для профилактики глюкокортикоидиндуцированного нарушения углеводного обмена при РА.

У больных РА выявляется высокое содержание Bi в крови и синовие. Признаки висмутовой интоксикации напоминают таковы при действии Hg и Pb. Наиболее типично развитие ОП, энцефалопатии с преобладанием конгитивных и аффектных расстройств, судорожных подергиваний дистальных мышц рук.     Часть Fe, поступившая в клетки слизистой оболочки тонкой кишки соединяется со специфическим белком трансферрином (гликопротеин, фракция g–глобулинов). Он участвует в транспорте Al, Co и Zn, обеспечивая перенос МЭ к клеткам-мишеням, связывается с рецепторами на их поверхности и подвергается эндоцитозу. Дефицит Fe вызывает уменьшение выведения Са и Р из организма, а также повышение активности ЩФ в крови. В результате истощения адаптационных механизмов недостаток Fe приводит к отрицательному балансу Ca и снижению его содержания в костях. Fe принимает активное участие в биохимических процессах, происходящих в регенерате кости, а сконцентрировано в мембранных окислительных ферментах (поэтому его локальные параметры могут быть более высокими).

Иммуноцитокины при РА обладают способностью глубоко перестраивать метаболизм Fe через регуляцию продукции трансферрина и ферритина. IL2, повышая экспрессию рецепторов к трансферрину, ведет к перераспределению внутриклеточного пула Fe в естественных киллерных клетках. Блокада рецепторов моноклональными антителами коррелирует со снижением их чувствительности к лизису. Экспрессия рецепторов к трансферрину на клетках-мишенях при РА имеет отношение к чувствительности последних к действию клеток-киллеров. Проявление цитотоксичности TNFa обеспечивается железосодержащими компонентами (ассоциированными и неассоциированными с трансферрином). Эти эффекты провоспалительного цитокина определяются его вмешательством во внутриклеточный метаболизм Fe (индукция синтеза ферритина). Аккумулированное в ферритин Fe у больных РА не потенцирует повреждающий эффект TNFa, поскольку в катализе токсичных свободных радикалов принимает участие лишь МЭ, поступивший в клетку и находящийся еще в состоянии перемещения между стабильными компартментами в форме растворимого («хелированного») пула. Высвобождаемые при ревматоидном воспалении цитокины усиливают деградацию ЦИК трансферрин-антитрансферрин, определяя гипоферремию. При чрезмерном увеличении количества депонированного Fe ферритин переходит в аморфный нерастворимый в воде гемосидерин.

Низкий уровень Fe в крови больных РА определяет развитие анемии, которая регистрируется у каждого второго обследованного, а ее степень соотносится с активностью патологического процесса и уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов. Указанные сдвиги во многом связаны с изменением рецепции трансферринa-ферритинa, хотя придается немаловажное значение и дисметаболизму системы NO. Изменения метаболизма Fe с нарушениями циркуляции в сыворотке крови растворимых рецепторов трансферрина и ферритина констатируются именно при РА. Как раз соотношение «трансферрин/ферритин» отличает анемию при РА от таковой у других пациентов. Дисметаболизм Fe в этих случаях может сопровождаться болями в мышцах ног и их онемением, что связывают с дисфункцией допаминергической системы. Низкое содержание Fe в организме больных РА может приводить к аккумуляции токсичного Cd. Главным железорегуляторным гормоном, обладающим цитокинстимулирующим действием, является гепцидин, уровень которого в крови больных РА значительно возрастает, что сопровождается параллельным повышением продукции провоспалительных TNFa и IL6. Необходимо отметить, что уровень гемоглобина при РА прямо коррелирует с показателями IL1b, IL8 и СРП, а обратно соотносится с содержанием эритропоэтина.

При РА часто выявляют в сыворотке крови антитела к лактоферрину (относится к многофункциональному железопротеиду), принадлежащие к АНЦА, хотя их клинико-патогенетическое значение у таких больных остается неизвестным. Уровень лактоферрина возрастает в СЖ больных РА. Вскармливание пищей, содержащей недостаточное количество Fe, мышей-самок линии MRL/MPJ-lpr/lpr (естественной модели РА) вызывает развитие, либо усугубление анемии и иммунокомплексного гломерулонефрита, но параметры сывороточного Fe мало соотносятся с титрами антител к нативной ДНК и с другими признаками активности аутоиммунного процесса.

Развитие синовита и прогрессирование костно-суставных изменений протекает с накоплением в суставном выпоте Fe. Интраартикулярный синтез провоспалительных цитокинов способствует аккумуляции в синовиальной среде суставов Fe, что ведет к повреждению фибробластов, макрофагов и лимфоцитов, определяя не только синовит, а и деструктивные изменения хряща. В экспериментах на животных с моделью РА было обнаружено, что внутрисуставное введение цитратного Fe вызывает в артикулярной полости продукцию TNFa. Высокий уровень Fe в крови зачастую ассоциируется с кардиоваскулярными осложнениями, а увеличение содержания трансферрина у такой категории больных является маркером активности патологического процесса.

В популяции людей (почти 60 тыс. обследованных) оценено влияние характера питания на риск развития РА. Не установлено зависимости распространенности заболевания от избыточного употребления с пищей Fe. Более того, такая диета обладает определенными антиоксидантными свойствами, но все же требует дополнительного употребления ПНЖК. Использование в лечении антиоксиданта буцилламина в отношении Fe вызывает мощный хелаторный эффект.

Cd также считается фактором риска развития РА. При хронической интоксикации Cd наблюдаются судорожные подергивания мышц и декальцинация костей (лопаточные, бедренные, большеберцовые, тазовые). В обмене Cd принимает участие металлотионеин, определяющий апоптоз клеток и процессы свободнорадикального окисления. Cd относится к МЭ, ингибирующих активность ЩФ и пирофосфатазы, стимулирующих синтез белка кальретикулума, связанного с аутоантигеном Ro/SS-A. Cd индуцирует в клетках экспрессию белков металлотионеинов и иммунофиллинов (HSP70), которые реализуют защиту лимфоцитов от разнообразных токсических воздействий, а также являются сильнейшими иммуногенами для Т-клеток. Под влиянием Cd активность естественных киллерных клеток у больных РА сначала вдвое снижается, а затем также возрастает.

Cd воздействует на гомеостаз Са, вследствие чего развивается уменьшение МПК, усиливает процессы ПОЛ, апоптоз клеток и изменяет активность митогенактивированной протеинкиназы и фосфатазы типа 1 (в отличие, скажем, от Co и Mn), причем последняя зависит от продолжительности воздействия на организм высоких концентраций МЭ. Кадмиевый гипермикроэлементоз у больных РА зачастую сопровождается уменьшением содержания в организме эссенциальных Fe и Zn.

Уровень Со в организме больных РА требует постоянного биологического мониторинга. При вдыхании металлической пыли у рабочих кобальтового производства может развиваться ревматоидоподобный синдром, который проявляются эритематозными очагами на коже, артритом или артралгиями, миалгиями, серозитами, пневмонитом, лейкопенией и формированием противоядерных антител. В синовиальной среде суставов изучены активность субпопуляций Т-лимфоцитов, синтез IL2, функция фибробластов. В синовие Со способен активировать кислую фосфатазу и стимулировать продукцию провоспалительного IL1b, а уровень МЭ возрастает под действием Ti. Увеличение содержания Со в суставном ликворе больных РА сопровождается повышением концентраций аминокислот и других биомолекул или их дисбалансом в артикулярной среде (гистидин, треонин, тирозин, глицин, глутамин, фенолаланин, аланин, валин, креатин, ацетат, пируват). У этих пациентов изучено действие хлорида Со на синтез моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР1) и функцию синовиальных фибробластов in vitro. Наблюдается антигипоксический эффект Со, индуцированный МСР1, но при этом отмечается отсутствие цитокинстимулирующего действия фибробластов.

В организме больных PA высокая концентрация Со в крови ведет к снижению функции почек, хотя при других (неревматоидных) нефропатиях Со улучшает ренальный кровоток и уменьшает признаки почечной гипоксии, обладая, тем самым, определенным нефропротекторным действием. Изучены in vitro эффекты Со по синтезу клетками IL2, IL4, IL6, IL10, g-интерферона и TNFa. Оказалось, что данный МЭ обладает депрессивным действием в отношении продукции провоспалительных цитокинов. Следует подчеркнуть, что D-пеницилламин в лечении пациентов с РА угнетает активность ММП в суставных тканях за счет восстановления в них содержания Со. Кобальтовый протопорфирин значительно угнетает признаки экспериментального (коллагениндуцированного) артрита у крыс, обладая отчетливым иммуномодулирующим эффектом.

Li у больных РА дозозависимо стимулирует продукцию IL6, который синтезируется Т-лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами и гепатоцитами, индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает активацию Т-клеток, миелоидную дифференцировку, является кофактором роста и созревания клеток-предшественников, регулирует синтез «острофазовых» белков. Литиевые антидепрессантные препараты у больных РА довольно-таки часто вызывают язвенный стоматит, способствуют ухудшению течения суставного синдрома. К тому же, при РА применение селективных ингибиторов ЦОГ2, в частности, мелоксикама (мовалиса) и целекоксиба (целебрекса), увеличивает содержание в крови данного МЭ.

Дефицит Mn в организме проявляется развитием ОП и поражением периартикулярных тканей. Избыток Mn у больных РА сопровождается повышением его содержания в костях. В высоких концентрациях Mn стимулирует активность индуцированой NOS и ядерного фактора kB, усиливает процессы апоптоза клеток и ПОЛ. Если у больных РА содержание в сыворотке крови Mn чаще всего не отличается от параметров у здоровых людей, то в СЖ концентрация МЭ существенно уменьшается, что прямо коррелирует с активностью аргиназы. Повышенное потребление с пищей Mn и Zn не препятствует аутоиммунным расстройствам и синтезу РФ.

Частота генотипов энзима 1183С и 1183С/Т при РА существенно выше, чем в группе здоровых людей, тогда как 1183Т/Т – ниже. У таких больных увеличиваются случаи носительства 1183Т/Т, CYP1A1 4887C/A и C/A+A/A, а полиморфизм в гене Mn-СОД с предрасположенностью людей к РА не связан. Имеет место отчетливое воздействие интраартикулярной Mn-СОД на синовиальные фибробласты с подавлением вязкости суставного ликвора. Подчеркнем, что у больных РА в синовиальной среде суставов активность Mn-СОД чаще не изменяется, тогда как при остеоартрозе значительно угнетается.

Лица, употребляющие богатую на Mn пищу, якобы реже заболевают РА, а течение болезни у них протекает более благоприятно. Применение аскорбата Mn в лечении коллагениндуцированного экспериментального артрита у крыс, по сравнению с гликозамин-гидрохлоридом и хондроитин-сульфатом, не оказывает воздействия на пролиферацию в синовиальной среде суставов Т-лимфоцитов и продукцию антител к бычьему сывороточному альбумину типа II. Вместе с тем, у кролей с моделью остеоартрита аскорбат Mn положительно влияет на процессы деградации хряща, притом это действие потенцируется такими хондромодификаторами, как гликозамин-сульфат и хондроитин-сульфат.

При РА Cu и ее хелаторные агенты обладают отчетливым противовоспалительным действием. Этот МЭ у больных РА препятствует липоксигеназному катализу гидропероксидации жирных кислот и за счет Cu-СОД вызывает антиоксидантные эффекты. Дефицит Cu в организме проявляется ОП, остеоартрозом и остеохондрозом позвоночника (изменяется синтез коллагена и эластина). Гипокупремия развивается при подагрическом артрите, а гиперкупремия с высоким содержанием Cu в волосах и СЖ – у больных РА и ювенильным РА. Не обнаруживается особенностей изменения концентрации Cu в организме пациентов с серопозитивным и серонегативным вариантами РА, причем параметры купремии прямо соотносятся с содержанием в крови провоспалительных цитокинов IL1b и TNFa, а также со скоростью оседания эритроцитов и уровнем СРП, отражающих степень активности патологического процесса. Предполагается увеличение содержания Cu в организме больных РА вследствие усиленного синтеза церулоплазмина. Cu у таких пациентов играет роль кофактора, участвующего в процессах артикулярного воспаления и функции иммунной системы, что позволяет путем введения в организм дополнительного количества этого МЭ управлять ревматоидным процессом. 

Предыдыщая страница  |  Следующая страница

Другие страницы

Страница 2 Страница 3 Литература